انسولین ایلای لیلی (Eli Lilly): انواع، کاربردها و نحوه مصرف
انسولین یکی از بنیادیترین ارکان درمان ديابت به شمار میآيد و طی سالها پيشرفتهای چشمگيری در فرمولاسيون، پايداری و شبيهسازی الگوی ترشح طبيعی بدن پيدا کرده است. در ميان شرکتهای دارويی فعال در حوزه تولید انسولین، کمپانی Eli Lilly از پيشگامان تاريخی و تاثيرگذار درمان ديابت است. اين شرکت با سابقهای بيش از صد سال در توليد انسولین، نقشی اساسی در تغيير چشمانداز درمان و دسترسی جهانی به فرآوردههای انسولینی داشته است.
انسولینهای تولیدی توسط ايلای ليلي، چه در قالب انسولينهای انسانی و چه در قالب آنالوگهای نسل جديد، بر اساس استانداردهای دقيق علمی و فناوریهای پيشرفته بيوتکنولوژی توليد میشوند. ويژگی برجسته محصولات اين شرکت، پايين بودن نوسان جذب، شباهت زياد به الگوي طبيعی ترشح انسولين توسط پانکراس و فراهمی زيستی قابل پيشبينی است که آنها را به انتخابی مطلوب برای افراد دارای تشخیص ديابت نوع ۱ و دیابت نوع ۲، پزشکان و برنامههای درمانی استاندارد تبديل کرده است.
اهميت استفاده از انسولينهای ايلای ليلي، تنها در کنترل دقيق قند خون خلاصه نمیشود. اين فرآوردهها به گونهای طراحی شدهاند که خطر هيپوگليسمي (افت شدید قند خون)، تغييرات ناگهانی قند خون و حتی بار روانی درمان را کاهش دهند. در عمل، فرد دارای تشخیص دیابت با انسولينی روبهرو است که در طول شبانهروز قابل اعتماد، پايدار و سازگار با نياز بدن است. اين ويژگیها، بهويژه برای افراد با الگوی زندگی پويا يا کسانی که نيازمند درمانی منظم و بدون نوسان هستند، اهميت ويژهای دارد.
در دهههای اخير، انسولينهای ايلای ليلي از جمله Lispro، Glargine، Degludec و مخلوطهای پریميکس نقش عمدهای در درمان ديابت پيدا کردهاند و هر کدام برای بخشی از نيازهای درمانی افراد دارای تشخیص دیابت طراحی شدهاند؛ از کنترل پس از غذا گرفته تا تامين پایدار انسولين پايه در طول شبانهروز. بهطور کلی، انسولينهای اين شرکت را میتوان نمونهای کامل از ترکيب علم، فناوری و تجربه بالينی دانست؛ فرآوردههايی که با هدف بهبود کيفيت زندگی بيماران، کاهش عوارض بلندمدت ديابت (مانند نفروپاتی، نوروپاتی، رتینوپاتی، زخم پای دیابتی و غیره) و فراهمآوردن کنترل بهينه قند خون توسعه يافتهاند. درک ويژگیها، عملکرد و تفاوتهای اين محصولات میتواند انتخاب درمانی را برای پزشکان دقيقتر و برای افراد دارای تشخیص دیابت مطمئنتر سازد. بر این اساس، در این نوشتار از مجله شکربان به بررسی انسولینهای تولیدی توسط شرکت ایلای لیلی پرداخته شده است.
تاریخچه شرکت ایلای لیلی
شرکت ایلای لیلی و شرکا، یکی از قدیمیترین و معتبرترین شرکتهای دارویی جهان است که نقش کلیدی و تاریخی در درمان دیابت داشته است. این شرکت در سال ۱۸۷۶ توسط سرهنگ ایلای لیلی داروساز و افسر ارتش ایالات متحده در ایندیاناپولیس تاسیس شد. شهرت جهانی این شرکت با کشف و تولید انبوه انسولین آغاز شد.
در اوایل دهه ۱۹۲۰ زمانی که پزشکان دانشگاه تورنتو (از جمله فردریک بانتینگ و چارلز بست) توانستند انسولین را از پانکراس (لوزالمعده) خوک و گاو استخراج کنند، این کشف نیازمند تولید در مقیاس صنعتی بود. شرکت ایلای لیلی با همکاری این پژوهشگران فرآیند استخراج و تصفیه انسولین را بهصورت تجاری درآورد و در سال ۱۹۲۳، اولین انسولین خالص شده انسانی (با نام تجاری Iletin) را به بازار عرضه کرد. این دستاورد، دیابت نوع ۱ را از یک بیماری تقریبا محکوم به مرگ، به یک بیماری قابل کنترل تبدیل کرد.
نقش شرکت ایلای لیلی در تولید انسولینهای مدرن
پس از تولید انسولین حیوانی، ایلای لیلی یکی از پیشگامان در زمینه تولید انسولینهای نوترکیب انسانی (Human Recombinant DNA Insulin) بود. این نوآوریها امکان تولید انسولینهای با خلوص بالاتر و واکنشهای ایمنی کمتر را فراهم کرد. توسعه انسولینهای آنالوگ سریعالاثر (مانند هومالوگ) و انسولینهای طولانیاثر، نشاندهنده تعهد مستمر این شرکت به بهبود کیفیت زندگی افراد دارای تشخیص دیابت است.
سهم بازار جهانی و نوآوریها
امروزه، ایلای لیلی سهم قابلتوجهی از بازار جهانی انسولین را در اختیار دارد. نوآوریهای کلیدی این شرکت شامل موارد زیر میشود:
- توسعه آنالوگهای سریعالاثر ارائه انسولینهایی که پروفایل اثرشان بیشتر شبیه به پاسخ فیزیولوژیک انسولین طبیعی پس از غذا است؛
- سیستمهای تنظیم دوز پیشرفته ارائه ابزارهای تزریق مدرن و آسان برای استفاده؛
- تحقیقات مداوم سرمایهگذاری در توسعه نسلهای جدید انسولینها و درمانهای ترکیبی برای دیابت.
انواع انسولینهای ایلای لیلی
محصولات انسولینی ایلای لیلی طیف وسیعی از نیازهای درمانی دیابت نوع ۱ و دیابت نوع ۲ را پوشش میدهند.
لیسپرو (Humalog–Insulin Lispro)
هومالوگ اولین انسولین آنالوگ سریعالاثر بود که در دهه ۱۹۹۰ معرفی شد. این نوع انسولین یک تغییر ساختاری کوچک نسبت به انسولین انسانی دارد که باعث میشود سریعتر جذب شود و اثرگذاری آن پس از تزریق کوتاهتر باشد.
مشخصات دارویی انسولین لیسپرو (بر اساس تزریق زیرپوستی در افراد عادی):
ویژگیهای انسولین Humalog به اینصورت است: زمان شروع اثر آن معمولا بین 15 تا 30 دقیقه پس از تزریق است. اوج اثر دارو حدود 30 دقیقه تا 3 ساعت بعد دیده میشود. مدت اثر Humalog نیز معمولا بین 3 تا 5 ساعت ادامه دارد.این پروفایل اثر، آن را برای پوششدهی افزایش قند خون ناشی از وعدههای غذایی (Bolus Insulin) ایدهآل میسازد.
موارد مصرف انسولین لیسپرو
- کنترل قند خون پس از غذا تزریق قبل یا بلافاصله پس از شروع غذا برای جلوگیری از هایپرگلیسمی پس از صرف وعده؛
- اصلاح قند خون بالا استفاده برای کاهش موقت قند خون بالا بین وعدههای غذایی؛
- تزریق پیوسته با پمپ انسولین به دلیل شروع اثر سریع، برای تزریق مداوم زیرپوستی (CSII) بسیار مناسب است.
مقایسه با اسپارت (NovoLog/NovoRapid) و آسپارتینا (Fiasp)
هومالوگ (لیسپرو) از نظر سرعت اثر، نزدیکترین رقیب به انسولین آسپارت (یکی از محصولات اصلی شرکت نوو نوردیسک) است.
انسولین Humalog ساخت شرکت الی لیلی، NovoLog/NovoRapid از شرکت نوو نوردیسک و Fiasp از همین شرکت، همگی در گروه انسولینهای آنالوگ سریعالاثر قرار میگیرند. هر سه انسولین برای کنترل قند خون پس از خوردن غذا بهکار میروند، اما تفاوتهایی در آغاز اثر و سرعت کارکرد دارند.
- Humalog معمولا حدود ۱۵ دقیقه پس از تزریق شروع به اثر میکند و پروفایل کارکرد آن با NovoLog بسیار مشابه است؛
- NovoLog/NovoRapid نیز بین ۱۰ تا ۲۰ دقیقه اثرگذاری را آغاز میکند و رفتار دارویی آن تقریبا با Humalog یکسان است؛
- در مقابل، Fiasp نسخه اصلاحشده و تندتر انسولین آسپارت است و زیر ۱۰ دقیقه آغاز اثر دارد؛ بنابراین، سریعترین شروع اثر را در میان این سه دارد.
بهصورت خلاصه هر سه انسولین سریعالاثر هستند، دو تای نخست تقریبا یکسان عمل میکنند و Fiasp تندترین واکنش را نشان میدهد.
تفاوت اصلی بین لیسپرو (هومالوگ) و آسپارت اغلب در تفاوتهای فردی در جذب است، اما در مطالعات بزرگ، کارایی مشابهی در کنترل قند پس از غذا نشان میدهند. Fiasp (یک فرمولاسیون اصلاح شده آسپارت) سریعتر از هومالوگ عمل میکند، که ممکن است برای برخی افراد دارای تشخیص دیابت با سرعت جذب غذا بسیار بالا مفید باشد.
انسولینهای اولیه انسانی (Humulin R and N)
این محصولات نمایانگر نسل اولیه انسولینهای نوترکیب انسانی هستند که پروفایل اثر آنها شبیه به انسولینهای طبیعی پانکراس است.
انسولین رگولار – Humulin R
- شروع اثر ۳۰ تا ۶۰ دقیقه؛
- اوج اثر ۲ تا ۴ ساعت؛
- مدت اثر ۶ تا ۸ ساعت (گاهی تا ۱۲ ساعت).
جایگاه در درمان هومالین R به دلیل شروع اثر نسبتا کند، عمدتا برای تزریق قبل از مصرف غذا در محیطهای بالینی (مانند بیمارستانها) یا برای آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت که رژیم غذایی بسیار ثابتی دارند، استفاده میشود. این انسولین را باید حداقل ۳۰ دقیقه قبل از غذا تزریق کرد.
Humalin N (سوسپانسیون پروتامین زینک – انسولین NPH)
- شروع اثر ۱ تا ۴ ساعت؛
- اوج اثر ۶ تا ۱۰ ساعت؛
- مدت اثر ۱۰ تا ۱۸ ساعت.
جایگاه در درمان هومالین N یک انسولین متوسطالاثر است که اغلب در رژیمهای دو نوبته (صبح و عصر) برای پوشش دادن نیاز انسولین پایه (Basal Insulin) در افرادی که دسترسی به انسولینهای طولانیاثر مدرن ندارند، استفاده میشود. این انسولین به دلیل داشتن کریستالهای پروتامین و زینک، ظاهری کدر دارد و باید قبل از تزریق به آرامی مخلوط شود.
انسولین غلیظ U-500
این محصول یک فرمولاسیون بسیار غلیظ از انسولین رگولار (انسولین انسانی) است که حاوی ۵۰۰ واحد انسولین در هر میلی لیتر (به جای استاندارد ۱۰۰ واحد در میلیلیتر) میباشد.
کاربردها در مقاومت شدید به انسولین
انسولین U-500 تنها زمانی استفاده میشود که افراد دارای تشخیص دیابت نیاز به دوزهای بسیار بالایی از انسولین داشته باشند، که اغلب در موارد زیر دیده میشود:
- مقاومت شدید به انسولین آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت که به دلیل چاقی شدید، سندرم تخمدان پلیکیستیک (PCOS) یا مصرف طولانی مدت کورتیکواستروئیدها، نیاز به دوزهای روزانه بیش از ۲۰۰ واحد دارند؛
- مشکلات تزریق حجمی استفاده از U-500 حجم تزریق روزانه فرد را به میزان قابلتوجهی کاهش میدهد. بهعنوان مثال، تزریق ۱۰۰ واحد انسولین U-100 نیازمند ۱ میلی لیتر مایع است، در حالیکه تزریق معادل ۵۰۰ واحد با U-500 تنها ۱ میلی لیتر مایع را در بر میگیرد.
نکته مهم دوز U-500 به هیچ وجه با دوزهای U-100 قابل تعویض نیست. میبایست برای تجویز این انسولین از سرنگهای مخصوص U-500 یا قلمهای خاص استفاده شود و آموزش دقیق به فرد دارای تشخیص دیابت ضروری است تا از خطای دارویی جلوگیری شود.
ویژگیهای دارویی انسولینهای لیلی
فارماکوکینتیک (چگونگی حرکت دارو در بدن) انسولینهای لیلی به شدت به نوع آنالوگ بستگی دارد.
جذب
جذب انسولین پس از تزریق زیرپوستی (SC) اولین قدم در اثرگذاری آن است.
- انسولینهای سریعالاثر (مانند هومالوگ) این نوع انسولینها به دلیل تغییرات آمینواسیدی، تمایل کمتری برای تشکیل «هگزامرها» (تجمعات شش مولکولی) در محل تزریق دارند. این امر باعث میشود مولکولها سریعتر از محل تزریق جدا شده و وارد جریان خون شوند؛
- انسولینهای طولانیاثر (مانند لانتوس یا تروپیک) معمولا با استفاده از پیاچ (pH) اسیدی یا پیوند با مولکولهای پروتامین، جذب آهسته و پایداری را تضمین میکنند.
توزیع (Distribution)
انسولین عمدتا به گیرندههای انسولین روی سلولهای کبدی، عضلانی و چربی توزیع میشود. توزیع انسولین به ناحیه تزریق نیز اهمیت دارد؛ تزریق به شکم (Abdomen) سریعترین جذب را دارد، در حالیکه تزریق به ران یا باسن، جذب کندتری خواهد داشت.
متابولیسم (Metabolism)
انسولین عمدتا توسط سیستم رتیکولواندوتلیال و اندامهایی که گیرندههای انسولین فراوانی دارند (بهویژه کبد) متابولیزه میشود. انسولین تزریقی پس از انجام وظیفه خود، به پپتیدهای کوچکتر شکسته شده و دفع میگردد.
تفاوت ایلای لیلی با انسولینهای نوو نوردیسک (Novo Nordisk)
تفاوتهای اصلی بین محصولات اصلی دو شرکت اغلب بر اساس تفاوتهای جزئی در ترکیب مولکولی آنالوگها است که منجر به تفاوتهای ظریفی در پروفایلهای زمانی (Onset, Peak, Duration) میشود.
- آنالوگهای سریعالاثر همانطورکه پیشتر بیان شد، هومالوگ (لیسپرو) و نوورپید/نوورپید فلکس (آسپارت) بسیار شبیه هستند. بااین حال، نوو نوردیسک با معرفی Fiasp (آسپارت با افزودن نیکوتینامید)، توانست سرعت شروع اثر را کمی بیشتر از هومالوگ بهبود بخشد؛
- آنالوگهای طولانیاثر ایلای لیلی انسولینهای طولانیاثر خود را عمدتا از طریق محصولات قدیمیتر (مانند اولترالنت – NPH اصلاح شده) یا نسل جدیدتر (مانند باسگل یا انسولینهای ترکیبی) ارائه میدهد، در حالی که نوو نوردیسک با لانتوس (گلارژین) و دِتِمیر (لِوِمیر) بازار قویتری در این بخش داشت، هرچند لیلی نیز با محصولات جدیدتر خود را به روز کرده است.
نحوه تزریق و ابزارها
دستیابی به نتایج بهینه درمانی با انسولینهای ایلای لیلی منوط به استفاده صحیح از قلمها و تکنیکهای تزریق است.
قلمهای KwikPen (کوئیک پن)
KwikPen یکی از ابزارهای رایج تزریق انسولین از سوی ایلای لیلی است که برای تزریق سریع و دقیق دوزهای Humalog و انسولینهای طولانیاثر طراحی شده است.
مزایای KwikPen
- قابلیت حمل استفاده از قلم بجای ویال و سرنگ برای افرادی که در حال حرکت هستند، بسیار راحتتر است؛
- دوز قابل تنظیم افراد دارای تشخیص دیابت میتوانند دوز را با چرخش دکمه تنظیم دوز (Dial) دقیقا بر حسب واحد تنظیم کنند؛
- استفاده ساده طراحی ارگونومیک آن برای افراد مسن یا دارای آرتروز مفید است.
نکات فنی KwikPen
- هواگیری (Priming) قبل از هر تزریق، فرد دارای تشخیص دیابت میبایست با تنظیم ۲ واحد و فشار دادن دکمه تزریق، اطمینان حاصل کند که سوزن مسدود نیست و هواگیری انجام شده است؛
- فشار دادن کامل پس از تزریق، سوزن میبایست تا شمارش کامل ثانیه (معمولا ۱۰ ثانیه) در زیر پوست نگه داشته شود تا کل دوز تزریق شود.
نگهداری در یخچال
انسولینهای ایلای لیلی مانند سایر برندها باید در دمای مناسب نگهداری شوند تا کارایی خود را حفظ کنند. در ادامه به مهمترین نکات مرتبط با نگهداری از انسولین ایلای لیلی پرداخته شده است.
- انسولین باز نشده (ذخیره) باید در دمای ۲ تا ۸ درجه سانتیگراد (یخچال) نگهداری شود و هرگز نباید یخ بزند. توجه داشته باشید که انجماد انسولین باعث از بین رفتن ساختار پروتئینی و کاهش اثربخشی آن میشود؛
- انسولین در حال استفاده پس از اولین استفاده، قلمها یا ویالها میتوانند در دمای اتاق (زیر ۲۵ یا ۳۰ درجه سانتی گراد نگهداری شوند -بسته به دستورعمل خاص محصول) تا مدت زمان مشخصی (معمولا ۲۸ روز) نگهداری شوند. باید از قرار گرفتن انسولین در معرض نور مستقیم خورشید یا گرمای شدید کاملا اجتناب شود.
نکات کلیدی برای افراد دارای تشخیص دیابت
- بررسی ظاهر انسولینهای شفاف (مانند هومالوگ یا هومالین R) باید کاملا شفاف باشند. هرگونه توده، رسوب یا تغییر رنگ نشاندهنده خرابی دارو است. انسولینهای کدر (مانند NPH) باید فقط به آرامی مخلوط شوند تا ظاهری یکنواخت پیدا کنند؛
- تطبیق دوز همواره دوز مورد نیاز را با دوز تجویز شده توسط پزشک مقایسه کنید، بهویژه هنگام تعویض بین قلمها یا ویالها.
عوارض و نکات احتیاطی انسولین ایلای لیلی
مدیریت ایمن انسولینهای ایلای لیلی نیازمند آگاهی از خطرات احتمالی و روشهای پیشگیری است. در ادامه مهمترین عوارض ایلای لیلی بررسی شده است.
هیپوگلیسمی (کاهش قند خون) شایعترین و جدیترین عارضه استفاده از انسولین، هیپوگلیسمی یا همان افت شدید قند خون است. از آنجا که انسولینها با هدف کاهش قند خون عمل میکنند، دوز بیش از حد، مصرف ناکافی کربوهیدرات، یا افزایش ناگهانی فعالیت بدنی میتواند منجر به هیپوگلیسمی شود.
تشخیص و درمان اولیه هیپوگلیسمی
علائم اصلی هیپوگلیسمی شامل لرزش، تعریق، تپش قلب، سرگیجه و گرسنگی شدید میشود. در صورت هوشیاری، مصرف ۱۰ تا ۱۵ گرم کربوهیدرات ساده (مانند نصف لیوان آب میوه یا ۳ حبه قند) توصیه میشود. در موارد شدیدتر، نیاز به تزریق گلوکاگون است.
چرخش محل تزریق
تزریق مکرر در یک نقطه میتواند منجر به عوارض موضعی شود که بر جذب انسولین تاثیر میگذارد، از جمله
- لیپوهیپرتروفی (Lipohypertrophy) ایجاد تودههای چربی سفت در زیر پوست که جذب انسولین از آن ناحیه را نامنظم و غیرقابل پیشبینی میکند (معمولا کاهش جذب)؛
- لیپوآتروفی (Lipoatrophy) از دست دادن چربی زیر پوستی که در حال حاضر کمتر دیده میشود.
توصیه فرد دارای تشخیص دیابت میبایست محل تزریق را در هر نوبت تغییر دهد (بهعنوان مثال، از یک چهارم شکم به ربع دیگر، یا از شکم به بازو و ران).
تداخلات دارویی انسولین ایلای لیلی
بسیاری از داروها میتوانند اثر انسولین را تغییر دهند، که این امر تنظیم دوز را پیچیده میسازد:
- داروهایی که قند خون را افزایش میدهند (کاهش اثر انسولین) کورتیکواستروئیدها، برخی داروهای ادرارآور (دیورتیکها)، داروهای ضد روانپریشی و برخی داروهای ضد افسردگی؛
- داروهایی که قند خون را کاهش میدهند (افزایش اثر انسولین) داروهای خاصی مانند سالیسیلاتها، برخی داروهای ضد قارچ و الکل.
افراد دارای تشخیص دیابت میبایست همیشه لیست کامل داروهای مصرفی خود را در اختیار تیم درمانی قرار دهد.
جمعبندی
انسولینهای شرکت ایلای لیلی طیف وسیعی از ابزارهای ضروری برای مدیریت دیابت را در اختیار جامعه پزشکی قرار دادهاند و با نوآوریهای خود، مسیر درمان را متحول ساختهاند.
جایگاه انسولینهای ایلای لیلی در درمان دیابت
- پیشگامی در آنالوگهای سریعالاثر هومالوگ (لیسپرو) همچنان یک استاندارد طلایی برای کنترل قند پس از غذا و استفاده در پمپهای انسولین است، بهویژه برای آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت که نیاز به انعطافپذیری بالایی در زمان وعدههای غذایی دارند.
- گزینههای پایه هومالین R و N گزینههای مقرون به صرفه و قابل اعتمادی برای رژیمهای درمانی سادهتر یا در محیطهای خاص بالینی باقی ماندهاند.
- پوشش نیازهای خاص انسولین U-500 یک راهحل نجاتبخش برای افراد مبتلا به مقاومت به انسولین شدید است که دوزهای بسیار بالایی را نیاز دارند.
مزایا و محدودیتها
پروفایلهای زمانی قابل پیشبینی بهویژه در آنالوگهای سریعالاثر؛
.هزینه برخی از آنالوگهای جدیدتر ممکن است از نظر هزینه برای تمام افراد دارای تشخیص دیابت مقرون به صرفه نباشند؛
تنوع ابزارها قلمهای KwikPen استفاده آسان و دوز دقیق را فراهم میکنند؛
نیاز به آموزش دقیق بهویژه برای دوزهای غلیظ (U-500) و مدیریت هیپوگلیسمی؛
تاریخچه ایمنی انسولینهای انسانی (هومالین) سابقه اثربخشی طولانی مدت دارند؛
نوسان در جذب جذب انسولین همچنان تحت تاثیر محل تزریق، دما و فعالیت فیزیکی قرار میگیرد.
در نهایت، انتخاب نوع انسولین ایلای لیلی یا هر برند دیگری، تصمیمی شخصی است که میبایست بر اساس سبک زندگی، نیازهای متابولیک، توانایی مالی و مشاوره دقیق با متخصص غدد اتخاذ شود.محدوده مجاز قند خون بسته به اینکه چه زمانی اندازهگیری میشود و آیا فرد دیابت دارای تشخیص دیابت است یا خیر متفاوت میباشد. اما بهطور معمول این محدودهها بهعنوان استاندارد پذیرفته شدهاند:
برای افراد فاقد تشخیص دیابت
- ناشتا: 70 تا 99
- دو ساعت بعد غذا: کمتر از 140
- قبل خواب: حدود 90 تا 110
در مورد افراد دارای تشخیص دیابت (طبق توصیه انجمن دیابت ایالا متحده یا ADA)
- ناشتا یا قبل غذا: 80 تا 130
- دو ساعت بعد غذا: کمتر از 180
- قبل خواب: 100 تا 140
HbA1c هدف
- اکثر افراد دارای تشخیص دیابت: کمتر از 7 درصد
- در سالمندان یا افراد با شرایط خاص: 7.5 تا 8 درصد نیز ممکن است قابل قبول باشد
چند نکته مهم
- زیر 70 = هیپوگلیسمی (افت شدید قند خون) و نیازمند اقدام سریع؛
- بالای 250 = نیاز به کنترل، آب کافی و بررسی کتونیها در برخی موارد.
نوسانهای زیاد حتی با میانگین خوب، خطرناکاند
یک نظر
Hi there, I check your blog on a regular basis. Your writing style is witty, keep it up!