نقش پانکراس در دیابت نوع 1 و دیابت نوع 2: آسیب، ترمیم و درمان‌های نوین

ساختار پانکراس و جزایر لانگرهانس

پانکراس یک غده مرکب است که هم عملکرد بروز ریز (ترشح آنزیم‌های گوارشی به روده) و هم عملکرد اندوکرین یا درون ریز (ترشح هورمون‌ها به جریان خون) دارد. بخش درون ریز پانکراس به‌صورت خوشه‌هایی میکروسکوپی به نام جزایر لانگرهانس سازماندهی شده است. این جزایر که حدود ۱ تا ۲ درصد از حجم کلی پانکراس را تشکیل می‌دهند، قلب تنظیم قند خون هستند و از چندین نوع سلول اصلی تشکیل شده‌اند:
سلول‌های اصلی جزایر لانگرهانس

1. سلول‌های بتا (Beta)
   • این سلول‌ها فراوان‌ترین سلول‌های جزایر لانگرهانس هستند و حدود ۶۰ تا ۸۰ درصد از کل جمعیت سلولی را تشکیل می‌دهند؛
   • نقش اصلی سلول‌های بتا سنتز و ترشح هورمون انسولین. انسولین یک هورمون آنابولیک است که جذب گلوکز (قند) توسط سلول‌های عضلانی، چربی و کبدی را تسهیل کرده و سطح گلوکز خون را کاهش می‌دهد؛
2. سلول‌های آلفا (Alpha)
   • حدود ۱۵ تا ۲۰ درصد از سلول‌های جزایر لانگرهانس را تشکیل می‌دهند.
   • نقش اصلی ترشح هورمون گلوکاگون. گلوکاگون عملکردی متضاد با انسولین دارد و با تحریک گلیکوژنولیز (تجزیه گلیکوژن کبدی) و گلوکونئوژنز (تولید گلوکز جدید در کبد) سطح قند خون را در حالت ناشتا بالا می‌برد. شاید جالب باشد که بدانید حدود دو-سوم گلوکز (قند) دریافتی در هر وعده غذایی به‌صورت گلیکوژن در کبد ذخیره می‌شود و در فاصله میان وعده‌های غذایی با ترشح هورمون گلوکاگون به گلوکز (قند) تجزیه شده و وارد جریان خون می‌شود. این فرآیند نقش مهمی در تامین انرژی سلول‌های بدن در فاصله میان وعده‌های غذایی دارد.
3. سلول‌های دلتا (Delta)
   • حدود ۵ تا ۱۰ درصد از سلول‌های جزایر لانگرهانس را تشکیل می‌دهند؛
   • نقش اصلی ترشح سوماتواستاتین. این هورمون به‌عنوان یک عامل پاراکرین عمل می‌کند و ترشح انسولین از سلول‌های بتا و گلوکاگون از سلول‌های آلفا را مهار می‌کند، که به تنظیم دقیق عملکرد جزایر کمک می‌کند. بر اساس آنچه مطرح شد، به زبان ساده، سوماتواستاتین یک هورمون طبیعی در بدن است که نقش آن «کم کردن سرعت فعالیت‌» بعضی از اندام‌هاست. اگر بخواهیم ساده‌تر بگوییم، زمانی که این هورمون ترشح می‌شود، مانند ترمز عمل می‌کند و جلوی ترشح چند هورمون دیگر را می‌گیرد. مهم‌ترین جاهایی که اثر می‌گذارد، معده و روده و پانکراس هستند.

در پانکراس، سوماتواستاتین باعث می‌شود ترشح انسولین و گلوکاگون کمتر شود. بنابراین روی تنظیم قند خون تاثیر غیرمستقیم دارد. در دستگاه گوارش هم باعث می‌شود ترشح اسید معده، حرکت روده‌ها و ترشح آنزیم‌های گوارشی آرام‌تر شود. به همین دلیل گاهی برای کنترل اسهال‌های شدید، خونریزی‌های گوارشی یا مشکلات ناشی از تومورهای هورمون‌ساز از داروهای مشابه سوماتواستاتین استفاده می‌شود.
به‌طور خلاصه، کارکرد اصلی سوماتواستاتین این است که فعالیت بیش‌ازحد بدن را متعادل و آرام کند تا همه چیز در یک ریتم طبیعی پیش برود.

4. سلول‌های PP (یا سلول‌های F)
   • کم‌یاب‌ترین سلول‌های جزایر لانگرهانس هستند.
   • نقش اصلی ترشح پلی‌پپتید پانکراسی که بر ترشح آنزیم‌های اگزوکرین و حرکات دستگاه گوارش تاثیر می‌گذارد.

مکانیسم ترشح انسولین توسط سلول‌های بتای پانکراس

فرآیند ترشح انسولین یک پاسخ وابسته به گلوکز (قند) است. هنگامی که سطح گلوکز خون بالا می‌رود:

1. گلوکز از راه ناقل GLUT2 وارد سلول‌های بتای پانکراس می‌شود؛
2. افزایش ATP/ADP در سلول، کانال‌های پتاسیم وابسته به ATP را می‌بندد؛
3. دپولاریزاسیون غشاء سلولی رخ می‌دهد؛
4. کانال‌های کلسیم وابسته به ولتاژ باز می‌شوند و یون‌های کلسیم داخل سلول سرازیر می‌شوند؛
5. افزایش غلظت کلسیمداخل سلولی، وزیکول‌های حاوی انسولین را به غشاء هدایت کرده و موجب ترشح انسولین از طریق اگزوسیتوز می‌شود.

نقش پانکراس در دیابت نوع یک  (T1DM)

دیابت نوع 1 اساسا یک بیماری خود ایمنی است که در آن سلول‌های ایمنی بدن به سلول‌های بتا جزایر لانگرهانس که مسئولیت تولید و ترشح انسولین را برعهده دارند حمله کرده و آنها را نابود می‌کنند. این نابودی به حدی شدید است که پانکراس توانایی تولید انسولین کافی برای حفظ هومئوستاز گلوکز را از دست می‌دهد و فرد دچار کمبود مطلق انسولین می‌شود.
مکانیسم تخریب خودایمنی
دیابت نوع 1 به‌عنوان یک بیماری خودایمنی سلول‌های بتا شناخته می‌شود که در آن مولکول‌های سیستم ایمنی (لنفوسیت‌های T، آنتی‌بادی‌ها و ماکروفاژها) به اشتباه سلول‌های بتا را به‌عنوان « عامل بیرونی/خارجی» شناسایی کرده و به آنها حمله می‌کنند.

1. مرحله پیش‌بالینی این فرآیند اغلب سال‌ها قبل از بروز علائم بالینی آغاز می‌شود. آنتی‌بادی‌های ضد جزایر (مانند ICA، GAD65-Ab، IA-2A) در خون قابل شناسایی هستند؛
2. تهاجم لنفوسیت‌های T لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک (CD8+) و سلول‌های T کمکی (CD4+) به داخل جزایر لانگرهانس نفوذ کرده و واکنش التهابی شدیدی به نام اینسولیت (Insulitis) ایجاد می‌کنند؛
3. نابودی سلول‌ها سلول‌های بتا در اثر آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی) یا نکروز ناشی از حمله ایمنی، تخریب می‌شوند.

عوامل موثر بر بروز دیابت نوع یک

• عوامل ژنتیکی عوامل ژنتیکی در بروز دیابت نوع یک نقش مهمی دارند. مهم‌ترین تاثیر ژنتیکی مربوط به بخشی از ژن‌ها روی کروموزوم ۶ است که به آنها HLA گفته می‌شود. اگر کسی بعضی از انواع خاص این ژن‌ها را داشته باشد، مانند HLA‑DR3 یا HLA‑DR4، احتمال اینکه به دیابت نوع یک مبتلا شود بیشتر می‌شود؛
• عوامل محیطی و ویروسی عفونت‌های ویروسی خاص (مانند کوکساکی ویروس B، روتاویروس) ممکن است به‌عنوان عامل شروع‌کننده حمله به سلول‌های تولید کننده انسولین در پانکراس عمل کنند. این ویروس‌ها ممکن است از طریق «تقلید مولکولی (Molecular Mimicry)» باعث شوند سیستم ایمنی علیه پروتئین‌های مشابه ویروسی در سطح سلول بتا واکنش نشان دهد.

پیامدهای فیزیولوژیک دیابت نوع یک
با نابودی بیش از 80 تا 90% سلول‌های بتا جزایر لانگرهانس پانکراس ترشح انسولین به شدت کاهش یافته یا متوقف می‌شود.

• هیپرگلیسمی (افزایش قند خون) به دلیل عدم جذب گلوکز (قند) توسط بافت‌های محیطی میزان قند خون به میزان قابل‌توجهی افزایش می‌یابد و فرد دچار هیپرگلیسمی می‌شود؛
• کاتابولیسم پروتئین و چربی در شرایطی که انسولین برای انتقال قند به درون سلول‌ها در دسترس نباشد و سلول‌های با مشکل کمبود انرژی مواجه شوند، بدن بجای گلوکز (قند) شروع به تجزیه چربی‌ها (لیپولیز) و پروتئین‌ها می‌کند؛
• کتواسیدوز دیابتی (DKA) لیپولیز (تجزیه چربی‌ها به منظور تامین انرژی) منجر به تولید مقادیر زیادی اسیدهای چرب می‌شود که در کبد به کتون‌ها تبدیل می‌گردند. تجمع کتون‌ها باعث اسیدی شدن خون می‌شود که یک وضعیت اورژانسی و تهدیدکننده حیات است. به دیگر سخن، وقتی بدن به انرژی نیاز دارد و قند کافی در دسترس نیست، به سلول‌های چربی دستور می‌دهد که تری ‌گلیسریدها را بشکنند. در این فرآیند، چربی‌ها تبدیل به اسیدهای چرب و گلیسرول می‌شوند. اسیدهای چرب وارد خون می‌شوند تا عضله‌ها و کبد از آنها به‌عنوان سوخت استفاده کنند.