ژانومت (Janumet) چگونه قند خون را کنترل مىکند؟ آنچه قبل از مصرف باید بدانید
ژانومت (Janumet) یک داروی ترکیبی خوراکی است که برای مدیریت و کنترل قند خون در افراد دارای تشخیص دیابت نوع 2 بهکار میرود. ژانومت با هدف ارائه یک رویکرد دوگانه برای مدیریت هپپرگلیسمی (افزایش شدید قند خون) طراحی شده است، زیرا از ترکیب دو ماده فعال با مکانیسمهای مکمل بهره میبرد: متفورمین (Metformin) و سیتاگلیپتین (Sitagliptin). در این نوشتار از مجله شکربان به بررسی دوز، کاربردها، عوارض و نحوه مصرف ژانومت در افراد دارای تشخیص دیابت نوع 2 پرداخته شده است.
متفورمین (Metformin)
متفورمین بهعنوان داروی خط اول درمان دیابت نوع 2 (معمولا پس از تشخیص دیابت توسط پزشک تجویز میشود، مگر اینکه منع مصرف وجود داشته باشد) شناخته میشود. مکانیسم اصلی اثر متفورمین کاهش تولید گلوکز توسط کبد (کاهش سرعت تبدیل گلیکوژن به گلوکز در کبد) و افزایش حساسیت بافتهای محیطی (عضلات و بافت چربی) به انسولین (یا همان کاهش مقاومت به انسولین) است. شایان ذکر اینکه، متفورمین بهصورت مستقیم منجر به افزایش تولید و ترشح انسولین نمیشود و بنابراین مصرف آن به تنهایی منجر به افزایش ریسک هیپوگلیسمی (افت شدید قند خون) نمیشود.
سیتاگلیپتین (Sitagliptin)
سیتاگلیپتین متعلق به دسته دارویی مهارکنندههای دیپپتیدیل پپتیداز-۴ (DPP-4 Inhibitors) است. این آنزیم مسئول تجزیه سریع هورمونهای اینکرتین (Incretins) طبیعی بدن، بهویژه گلوکاگون-مانند پپتید-۱ (GLP-1) و پلیپپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) است. با مهار فعالیت DPP-4، سیتاگلیپتین سطح این هورمونها در گردش خون را افزایش میدهد. افزایش اینکرتینها منجر به این موارد میشود:
- تحریک ترشح انسولین (در واکنش به افزایش قند خون) در پاسخ به افزایش قند خون پس از صرف غذا، سلولهای بتا پانکراس اقدام به افزایش تولید و ترشح انسولین میکنند؛
- کاهش ترشح گلوکاگون شاید جالب باشد که بدانید حدود دو-سوم گلوکز دریافتی از هر وعده غذایی بهصورت گلیکوژن در کبد ذخیره میشود و در فاصله میان وعدههای غذایی با ترشح هورمون گلوکاگون توسط سلولهای آلفای پانکراس به گلوکز تجیزه شده و وارد قند خون میشود. این مکانیسم نقش مهمی در پایداری تامین انرژی بدن در فاصله میان وعدههای غذایی دارد. بر این اساس، همزمان با افزایش اینکرتینها، ترشح گلوکاگون (هورمونی که قند خون را افزایش میدهد و عملکرد آن در نقطه مقابل انسولین قرار دارد) در شرایط هیپرگلیسمی (افزایش شدید قند خون) مهار میشود.
منطق ترکیب متفورمین و سیتاگلیپتین
ترکیب متفورمین و سیتاگلیپتین در یک قرص، یک مزیت سینرژیک (همافزایی) فراهم میکند. متفورمین مقاومت به انسولین را به میزان قابلتوجهی کاهش میدهد، در حالی که سیتاگلیپتین تولید و ترشح انسولین در واکنش به افزایش قند خون را افزایش میدهد، که منجر به کنترل جامعتر قند خون (قند خون ناشتا و پس از غذا) میشود.
مکانیسم اثر ژانومت
ژانومت از طریق یک مکانیسم دوجانبه بر مسیرهای اصلی تنظیم گلوکز و قند خون تاثیر میگذارد. در ادامه به بررسی مکانیسم اثر ژانومت پرداخته شده است.
تاثیر متفورمین بر قند خون
الف) مهار تبدیل گلیکوژن به گلوکز در کبد متفورمین با فعالسازی پروتئین کیناز فرآیندهای آنزیمی دخیل در تولید گلوکز توسط کبد را مهار میکند. این امر منجر به کاهش خروجی گلوکز کبدی در حالت ناشتا میشود؛
ب) افزایش حساسیت به انسولین متفورمین انتقال گلوکز از طریق گیرندههای GLUT4 در بافتهای ماهیچهای و چربی را افزایش میدهد، در نتیجه جذب گلوکز محیطی بهبود مییابد.
تاثیر سیتاگلیپتین بر کنترل قند خون
سیتاگلیپتین یا همان Sitagliptin از داروهای موثر در کنترل دیابت نوع 2 است که با تقویت عملکرد طبیعی هورمونهای اینکرتین عمل میکند. این دارو از طریق مهار آنزیم DPP‑4 مانع تجزیه دو هورمون مهم به نام GLP‑1 و GIP میشود. این هورمونها پس از صرف غذا بهصورت طبیعی در بدن ترشح شده و باعث افزایش ترشح انسولین وابسته به گلوکز و در عین حال کاهش ترشح گلوکاگون میشوند. حاصل این فرآیند، تعادل تدریجی قند خون در جریان روز بدون خطر افت شدید قند است.
علاوهبر این، سیتاگلیپتین معمولا باعث کاهش میانگین قند سه ماهه یا HbA1c بین حدود نیم تا هشت دهم درصد میشود. سیتاگلیپتین بیشتر بر قندهای بعد از غذا و قند میانمدت تاثیر میگذارد و نسبت به داروهای قدیمیتر دیابت، افت قند (هیپوگلیسمی) در آن بسیار نادر است؛ زیرا اثر آن تنها در حضور گلوکز بالا فعال میشود. این ویژگی به افراد دارای تشخیص دیابت امکان میدهد تا در مصرف روزانه خطر زیادی برای تجربه افت شدید قند خون نداشته باشند.
هنگامی که سیتاگلیپتین با متفورمین ترکیب شود، مانند ترکیب دارویی ژانومت، اثر درمانی آن تقویت میشود. متفورمین از طریق کاهش تولید گلوکز در کبد عمل میکند و سیتاگلیپتین از طریق تقویت پاسخ انسولینی وابسته به غذا، بنابراین دو مکانیسم متفاوت همزمان بر قند خون اثر میگذارند و تنظیم طبیعیتری ایجاد میکنند. این دارو معمولا سبب تغییر محسوس در وزن بدن نمیشود و در اغلب افراد وزن را پایدار نگه میدارد. همچنین تاکید بر این نکته مهم است که در موارد نارسایی کلیوی میبایست دوز مصرف متناسب با عملکرد کلیه تنظیم گردد تا از تجمع دارو جلوگیری شود.
تاثیر ژانومت بر قند سه ماهه (HbA1c)
مطالعات بالینی نشان دادهاند که استفاده از ژانومت بهعنوان درمان ترکیبی، کاهش قابل توجهی در سطح قند خون 3 ماهه یا همان HbA1c ایجاد میکند. بهطور معمول، در مقایسه با دارونما (Placebo) یا دوزهای پایینتر، ترکیب ژانومت باعث کاهش میانگین HbA1c در حدود ۱ تا ۱.۵ درصد در افراد دارای تشخیص دیابت نوع 2 که کنترل قند مطلوبی ندارند، میشود.
نکات دارویی و دوز مصرفی ژانومت
درک فارماکوکینتیک (جذب، توزیع، متابولیسم و دفع) هر دو جزء متفورمین و سیتاگلیپتین برای تعیین رژیم درمانی مناسب ژانومت ضروری است.
مکانیسم جذب و توزیع ژانومت
هر دو ماده فعال در ژانومت پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب میشوند.
- سیتاگلیپتین جذب سریع، با رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) تقریبا ۱ تا ۴ ساعت پس از مصرف. فراهمی زیستی خوراکی آن بسیار بالا (حدود ۸۹ درصد) است؛
- متفورمین جذب نسبتا کندتر؛ Tmax حدود ۲ تا ۳ ساعت است. فراهمی زیستی خوراکی معمولا بین ۵۰ تا ۶۰ درصد است.
متابولیسم و دفع ژانومت
- سیتاگلیپتین عمدتا بهصورت دست نخورده از طریق کلیهها دفع میشود (حدود 79 درصد). متابولیسم کبدی آن توسط CYP3A4 و CYP2C9 بسیار اندک است. نیمه عمر دفعی آن حدود ۱۲ تا ۲۴ ساعت است؛
- متفورمین متفورمین متابولیسم کبدی ناچیزی دارد و عمدتا به صورت دستنخورده از طریق ادرار دفع میشود.
دوز مصرفی استاندارد ژانومت
ژانومت بهصورت قرصهای روکشدار در سه ترکیب دوز مختلف در دسترس است که بیانگر میزان سیتاگلیپتین (۵۰ میلی گرم ثابت) و متفورمین متغیر است:
- ژانومت ۵۰/۵۰۰ میلی گرم؛
- ژانومت ۵۰/۸۵۰ میلی گرم؛
- ژانومت ۵۰/۱۰۰۰ میلی گرم.
نحوه مصرف ژانومت
دوز معمول شروع درمان با ژانومت، بسته به دوز متفورمین دریافتی فرد از قبل، تعیین میشود. معمولا توصیه میشود که ژانومت دو بار در روز (هر ۱۲ ساعت) همراه با غذا مصرف شود. توجه داشته باشید که مصرف همراه غذا به کاهش عوارض گوارشی شایع ناشی از متفورمین کمک شایانی میکند.
نکته مهم دوز متفورمین موجود در قرص ژانومت معمولا دوز آزاد شده فوری (Immediate Release – IR) است، هرچند ژانومت به صورت نسخه پیوسته رهش (ER) نیز موجود است که مکانیسم مصرف آن متفاوت است.
عوارض ژانومت
ارزیابی ایمنی ژانومت نیازمند در نظر گرفتن پروفایل عوارض جانبی هر دو جزء به صورت جداگانه و همچنین تعاملات آنها است. در این بخش به بررسی مهمترین عوارض ژانومت پرداخته شده است.
عوارض مربوط به متفورمین (شایعترین)
شایعترین عوارض جانبی ژانومت، بهویژه در شروع درمان یا هنگام افزایش دوز متفورمین، مرتبط با دستگاه گوارش است که عبارتند از:
- ناراحتیهای گوارشی اسهال، نفخ، تهوع، استفراغ و سوءهاضمه؛
- کاهش جذب ویتامین B12 با مصرف طولانی مدت.
عوارض مربوط به سیتاگلیپتین
سیتاگلیپتین بهطور کلی تحمل خوبی دارد، اما عوارض گزارش شده آن شامل موارد زیر میشود:
- عفونتهای دستگاه تنفسی فوقانی (شامل فامفارنژیت)؛
- عفونتهای خفیف دستگاه ادراری؛
- سردرد.
عوارض جانبی نادر اما جدی ژانومت
- لاکتیک اسیدوز (Lactic Acidosis) این یک عارضه جانبی بسیار نادر اما بالقوه کشنده مرتبط با متفورمین است. لاکتیک اسیدوز زمانی رخ میدهد که تجمع لاکتات در بدن از ظرفیت پاکسازی آن پیشی بگیرد، که اغلب در شرایط هیپوکسی یا نارسایی ارگانهای حیاتی (به ویژه کلیه) تشدید میشود؛
- پانکراتیت حاد در برخی موارد نادر، مصرف سیتاگلیپتین با التهاب لوزالمعده (پانکراس) مرتبط دانسته شده است. در صورت بروز درد شدید شکمی مداوم میبایست مصرف دارو فورا با مشورت پزشک قطع شود؛
- واکنشهای حساسیتی واکنشهای جدی پوستی مانند سندرم استیونز-جانسون.
تداخل دارویی ژانومت
مصرف ایمن ژانومت مستلزم غربالگری دقیق وضعیت کلیههای فرد و ارزیابی سایر داروهای مصرفی است. در این بخش به بررسی تداخلات دارویی ژانومت پرداخته شده است.
نارسایی کلیوی و دوز متفورمین
متفورمین عمدتا از طریق کلیهها دفع میشود. در عین حال، نارسایی کلیوی یکی از مهمترین عوامل خطر برای بروز لاکتیک اسیدوز است، زیرا توانایی بدن در پاکسازی دارو کاهش مییابد.
- پایش GFR از آنجاکه متفورمین موجود در ژانومت موجب افزایش بار کلیهها میشود، پیش از شروع درمان با ژانومت، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) فرد دارای تشخیص دیابت میبایست تعیین شود.
- محدودیتهای مصرف ژانومت
- اگر eGFR کمتر از ۶۰ میلی لیتر بر دقیقه بر متر مربع (mL/min/m²) باشد، دوز متفورمین میبایست تنظیم یا دارو قطع شود؛
- در eGFR زیر ۳۰ mL/min/m²استفاده از متفورمین (و در نتیجه ژانومت) ممنوع است.
تداخلات دارویی مهم ژانومت
- عوامل افزایشدهنده خطر لاکتیک اسیدوز مصرف همزمان ژانومت با داروهایی که عملکرد کلیه را به شدت کاهش میدهند (مانند برخی داروهای ضد التهاب غیراستروئیدی – NSAIDs یا داروهای کنتراست یددار) میبایست با احتیاط شدید صورت گیرد یا اجتناب شود؛
- مصرف الکل مصرف زیاد الکل باعث افزایش تولید لاکتات و مهار گلوکونئوژنز کبدی (تبدیل گلیکوژن به گلوکز در کبد پاسخ به ترشح گلوکاگون) میشود و ریسک اسیدوز لاکتیک را به میزان قابلتوجهی افزایش میدهد؛
- داروهای کاتیونی داروهایی که از طریق ترشح توبولی کلیه دفع میشوند (مانند سایمتیدین) ممکن است با دفع متفورمین تداخل کرده و سطح آن را افزایش دهند.
احتیاط در مورد پانکراس
از آنجاکه سیتاگلیپتین بر سیستم اینکرتین اثر میگذارد، فرد دارای تشخیص دیابت میبایست از نظر علائم پانکراتیت تحت نظر باشد. در صورت شک بالینی، انجام تصویربرداری و قطع مصرف سیتاگلیپتین الزامی است.
مقایسه بالینی ژانومت با درمانهای مشابه
ژانومت بهعنوان یک گزینه در خط دوم یا سوم درمان دیابت مزایای قابل توجهی نسبت به مونوتراپی متفورمین یا ترکیب متفورمین با داروهای قدیمیتر دارد.
مقایسه ژانومت با متفورمین تنها
هنگامی که متفورمین به حداکثر دوز قابل تحمل توسط فرد دارای تشخیص دیابت برسد و HbA1c همچنان بالای هدف باشد، افزودن سیتاگلیپتین (ژانومت) نتایج زیر را به همراه دارد:
- کاهش بیشتر قند خون کاهش HbA1c اضافی در مقایسه با افزایش دوز متفورمین یا افزودن دارونما؛
- کنترل بهتر قند پس از غذا به دلیل مکانیسم وابسته به اینکرتین، سیتاگلیپتین در تعدیل افزایش قند پس از وعدههای غذایی موثرتر است؛
- وضعیت وزن برخلاف سولفونیلاورهها یا انسولین، ژانومت معمولا تاثیر خنثی یا اندک مثبتی بر وزن بدن دارد و باعث افزایش وزن قابلتوجه نمیشود.
مقایسه با سولفونیل اورهها (Sulfonylureas)
سولفونیل اورهها (مانند گلی بن کلامید) با تحریک غیرمستقیم تولید و ترشح انسولین از سلولهای بتا عمل میکند.
- خطر هیپوگلیسمی ژانومت به دلیل ترشح وابسته به گلوکز انسولین، خطر هیپوگلیسمی (افت شدید قند خون) بسیار کمتری نسبت به سولفونیل اورهها دارد؛
- تاثیر بر وزن سولفونیل اورهها اغلب با افزایش وزن همراه هستند، در حالی که ژانومت این تاثیر را ندارد. برای آشنایی با تاثیر متفورمین بر کاهش وزن میتوانید به نوشتار «آیا قرص متفورمین باعث لاغری میشود؟» مراجعه کنید.
مقایسه ژانومت با آگونیستهای گیرنده (GLP-1 مانند لیراگلوتاید)
گرچه آگونیستهای GLP-1 (که اثرات مشابه افزایش یافته اینکرتین سیتاگلیپتین دارند) اغلب کاهش بیشتری در HbA1c ایجاد میکنند و همراه با کاهش وزن هستند، اما این داروها نیاز به تزریق دارند. ژانومت یک گزینه خوراکی با تحمل گوارشی بهتر نسبت به برخی از آگونیستهای GLP-1 در شروع درمان است.
جایگاه ژانومت در دیابت نوع 2
ژانومت در گایدلاینهای درمانی بینالمللی (مانند ADA/EASD) جایگاه قابلتوجهی دارد. در ادامه به بررسی نقش ژانومت در درمان دیابت نوع 2 پرداخته شده است.
درمان خط دوم دیابت پس از شکست متفورمین
ژانومت بهطور خاص برای آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت طراحی شده است که:
- درمان با متفورمین بهتنهایی را شروع کردهاند و علیرغم دوز بهینه متفورمین، سطح HbA1c آنها همچنان بالاتر از ۷ درصد (یا هدف فردی تعیین شده) باقی مانده است.
در این مرحله، افزودن یک عامل دوم برای تکمیل اثرات متفورمین ضروری است.
درمان خط اول ترکیبی (در شرایط خاص)
در آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت که با تشخیص اولیه دارای سطوح بسیار بالای HbA1c (بهعنوان مثال، بالای ۹ درصد) هستند یا علائم متابولیک شدیدتری دارند، میتوان درمان ترکیبی را از ابتدا آغاز کرد. ژانومت بهعنوان یک رژیم خوراکی دوگانه برای آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت که نیاز شدید به کنترل قند خون (نسبت به مونوتراپی متفورمین) دارند، اما مایل به استفاده از انسولین یا داروهای تزریقی دیگر نیستند، یک انتخاب عالی است.
مزیت ژانومت بر اساس نیازهای افراد دارای تشخیص دیابت
انتخاب ژانومت (بجای ترکیب متفورمین + سولفونیل اوره یا متفورمین + مهارکننده SGLT-2) به پروفایل فرد دارای تشخیص دیابت بستگی دارد:
- در صورتیکه خطر هیپوگلیسمی بسیار بالا باشد (بهعنوان مثال، در سالمندان یا آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابتی که ریسک بالایی دارند)، ژانومت ارجح است؛
- در صورتیکه نیاز به کاهش وزن بالا باشد، ممکن است مهارکنندههای SGLT-2 یا آگونیستهای GLP-1 ارجح باشند.
ملاحظات افراد سالمند و افراد دارای مشکلات کلیوی
مدیریت دیابت در جمعیتهای خاص مانند سالمندان و افراد دارای اختلال عملکرد کلیوی مستلزم احتیاط ویژهای است، عمدتا به دلیل جزء متفورمین.
ملاحظات مربوط به سالمندان (افراد بالای ۶۵ سال)
در سالمندان، کاهش فیزیولوژیک عملکرد کلیه با افزایش سن شایع است. بنابراین اقدامات احتیاطی زیر در صورت مصرف ژانومت ضروری است.
- پایش مداوم پایش منظم eGFR و کراتینین سرم در این گروه سنی حیاتی است؛
- خطر افت شدید قند خون (هیپوگلیسمی) گرچه ژانومت به خودی خود هیپوگلیسمی کمی ایجاد میکند، اما در صورتیکه فرد دارای تشخیص دیابت همزمان از سایر داروهای کاهش دهنده قند خون مانند انسولین یا سولفونیل اورهها استفاده کند، خطر بروز هیپوگلیسمی افزایش مییابد؛
- تحمل گوارشی سالمندان ممکن است به عوارض گوارشی متفورمین حساسیت بیشتری نشان دهند.
تنظیم دوز ژانومت در نارسایی کلیوی (بر اساس سیتاگلیپتین و متفورمین)
تنظیم دوز سیتاگلیپتین
سیتاگلیپتین عمدتا از طریق کلیهها دفع میشود، بنابراین در آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت با نارسایی کلیه متوسط تا شدید، دوز سیتاگلیپتین میبایست تعدیل شود.
تنظیم دوز متفورمین (محدودیت اصلی)
همانطورکه پیش از این بیان شد، نارسایی کلیوی تاثیر قابلتوجهی بر مکانیسم دفع متفورمین از بدن دارد. بنابراین،
- در صورتیکه eGFR فرد زیر ۳۰ باشد، متفورمین منع مصرف مطلق دارد و بنابراین ژانومت نباید تجویز شود. در این موارد، میبایست از درمانهای جایگزین (مانند انسولین یا داروهای فاقد دفع کلیوی عمده) استفاده شود.
قطع موقت مصرف ژانومت
در آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت که تحت عمل جراحیهای بزرگ یا تصویربرداری با عامل کنتراست یددار قرار میگیرند، مصرف متفورمین (و ژانومت) میبایست ۴۸ ساعت قبل از عمل قطع شود و تنها پس از تایید پایداری عملکرد کلیه (eGFR نرمال شده) مجددا مصرف آن آغاز شود.
جمعبندی
ژانومت بهعنوان یک داروی ترکیبی خوراکی ابزاری ارزشمند در جعبه ابزار مدیریت دیابت نوع 2 مدرن محسوب میشود. ترکیب دو پایه دارویی قوی و با مکانیسمهای مجزا، مزایای درمانی متعددی را فراهم میکند.
اثر همافزایی و کنترل جامع
اثربخشی ژانومت ناشی از اثر همافزایی بین کاهش مقاومت به انسولین (متفورمین) و تقویت پاسخ انسولین وابسته به گلوکز (سیتاگلیپتین) است. این ویژگی باعث میشود که ژانومت در تعدیل هر دو پارامتر اصلی دیابت نوع 2 موثر باشد: قند خون ناشتا و قند خون پس از غذا.
تحمل مناسب و ایمنی نسبی
از نظر تحمل دارویی، ژانومت به دلیل استفاده از مهارکننده DPP-4 که تاثیر کمتری بر دستگاه گوارش دارد، معمولا بهتر از ترکیب متفورمین با سولفونیل اورهها تحمل میشود. خطر هیپوگلیسمی در ژانومت، در مقایسه با داروهایی که تحریک وابسته به گلوکز ندارند، بهصورت قابل توجهی پایین است.
کاربرد بالینی ایدهآل
ژانومت بهویژه برای آن دسته از تشخیص دیابت که به متفورمین پاسخ ندادهاند، یک گزینه درمانی ایمن، خوراکی و موثر است که نیاز به تنظیم همزمان قند ناشتا و پسازغذا دارند، بدون اینکه نگرانی عمدهای در مورد افزایش وزن یا خطر بالای هیپوگلیسمی ایجاد کند، مشروط بر اینکه عملکرد کلیه فرد در محدوده قابل قبول باقی بماند.
یک نظر
[…] معمولا به منظور افزایش تاثیر با متفورمین ترکیب میشود (مانند داروی ژانومت)؛ […]