نقش سلولهای بتا در بازسازی پانکراس افراد دیابتی: دستاوردهای جدید علمی
دیابت بهعنوان یکی از شایعترین بیماریهای متابولیک قرن حاضر با اختلال در تولید انسولین (به علت اختلال در عملکرد پانکراس) و بهویژه آسیب یا کاهش تعداد سلولهای بتا همراه است. این سلولها که نقش اصلی در تولید و ترشح انسولین را بر عهده دارند، در دیابت نوع ۱ به دلیل تخریب خودایمنی و در دیابت نوع ۲ در اثر فرسودگی عملکردی، استرس متابولیک و مرگ سلولی تدریجی دچار نقص میشوند. از دست رفتن عملکرد سلولهای بتا نهتنها کنترل قند خون را دشوار میکند، بلکه زمینهساز بروز عوارض مزمن و پیشرونده دیابت نیز میشود.
در سالهای اخیر، تمرکز تحقیقات علمی از کنترل صرف قند خون فراتر رفته و به سمت شناسایی راهکارهایی برای بازسازی ساختاری و عملکردی پانکراس معطوف شده است. در این میان، سلولهای بتا بهعنوان محور اصلی این رویکردهای نوین، توجه ویژهای را به خود جلب کردهاند. پیشرفتهای چشمگیر در زیستشناسی سلولی، ژنتیک مولکولی و پزشکی بازساختی نشان دادهاند که پانکراس، برخلاف تصور قدیمی، دارای ظرفیتهای بالقوهای برای ترمیم و احیای سلولهای بتا و در نتیجه بازگرداندن تولید و ترشح انسولین به سطح طبیعی است؛ ظرفیتی که میتواند از طریق تکثیر سلولهای باقیمانده، تمایز سلولهای پیشساز، تغییر سرنوشت سایر سلولهای پانکراس و حتی سلولدرمانی هدفمند فعال شود.
دستاوردهای جدید علمی در این حوزه افقهای تازهای را در درمان دیابت گشودهاند و امید به مداخلاتی فراتر از درمانهای دارویی کلاسیک یا تزریق انسولین را تقویت کردهاند. بررسی نقش سلولهای بتا در فرآیند بازسازی پانکراس افراد دارای تشخیص دیابت نه تنها درک عمیقتری از پاتوفیزیولوژی دیابت فراهم میکند، بلکه میتواند مسیر توسعه درمانهای نوآورانه و پایدارتر را هموار سازد؛ درمانهایی که هدف نهایی آنها بازیابی عملکرد طبیعی پانکراس و بهبود کیفیت زندگی افراد دارای تشخیص دیابت است. در این نوشتار از مجله شکربان به بررسی آخرین شواهد علمی مرتبط با بازسازی پانکراس افراد دارای تشخیص دیابت به منظور بازگرداندن تولید و ترشح انسولین به سطح نرمال پرداخته شده است.
سلولهای آلفا و بتا
سلولهای آلفا و بتا از اجزاء بسیار مهم پانکراس (بهویژه جزایر لانگرهانس) هستند و نقش محوری در تنظیم تعادل قند خون و هموستاز متابولیک بدن ایفا میکنند. هماهنگی دقیق عملکرد این دو نوع سلول امکان پاسخ مناسب بدن به نوسانات قند خون را فراهم میسازد و هرگونه اختلال در عملکرد یا تعامل آنها میتواند زمینهساز بروز بیماریهای متابولیک، بهویژه دیابت، شود.
سلولهای بتا فراوانترین سلولها در جزایر لانگرهانس محسوب میشوند و وظیفه اصلی آنها تولید، ذخیره و ترشح هورمون انسولین است. انسولین هورمونی کاهنده قند خون است که با افزایش ورود گلوکز به سلولهای عضلانی و چربی، تحریک ذخیره گلوکز به شکل گلیکوژن در کبد و مهار تولید گلوکز کبدی قند خون را در محدوده طبیعی نگه میدارد. ورود گلوکز (قند) به درون سلول عمدتا از طریق ناقل GLUT2 انجام میشود و افزایش گلوکز داخل سلولی منجر به افزایش تولید ATP، بسته شدن کانالهای پتاسیمی وابسته به ATP، دپولاریزاسیون غشایی و در نهایت ورود یون کلسیم به سلول میگردد. این فرآیند به ترشح انسولین از وزیکولهای ذخیرهای منجر میشود. در دیابت نوع ۱، سلولهای بتا در اثر واکنش خودایمنی بهطور گسترده تخریب میشوند و در دیابت نوع ۲، این سلولها دچار اختلال عملکردی و کاهش تدریجی توان ترشح انسولین میگردند.
در مقابل، سلولهای آلفا مسئول تولید و ترشح هورمون «گلوکاگون» هستند؛ هورمونی که تاثیر آن در نقطه مقابل انسولین قرار دارد و منجر به افزایش قند خون میشود. گلوکاگون با تحریک تجزیه گلیکوژن کبدی و افزایش گلوکونئوژنز (تبدیل گلیکوژن به گلوکز (قند))، در شرایط کاهش قند خون تامین انرژی سلولها را تضمین میکند. ترشح گلوکاگون بهصورت طبیعی در شرایط هیپوگلیسمی (افت شدید قند خون) افزایش مییابد و در شرایطی که انسولین موجود در خون بالا باشد تولید و ترشح گلوکاگون کاهش مییابد. این تعادل ظریف بین انسولین و گلوکاگون، یکی از پایههای اصلی کنترل دقیق گلوکز خون است. در بسیاری از افراد دارای تشخیص دیابت، بهویژه دیابت نوع ۲، عملکرد سلولهای آلفا نیز دچار اختلال میشود و ترشح نامتناسب گلوکاگون حتی در شرایط افزایش قند خون ادامه مییابد، که این امر کنترل گلیسمی را دشوارتر میکند.
ارتباط عملکردی سلولهای آلفا و بتا فراتر از ترشح صرف هورمونها است و این سلولها از طریق پاراکرین با یکدیگر تعامل دارند. انسولین ترشحشده از سلولهای بتا میتواند ترشح گلوکاگون از سلولهای آلفا را مهار کند، در حالیکه گلوکاگون و سایر پپتیدهای ترشحشده از سلولهای آلفا ممکن است در شرایط خاص، تحریک غیرمستقیم ترشح انسولین را تسهیل نمایند. این شبکه پیچیده ارتباطی نشان میدهد که دیابت تنها یک بیماری ناشی از کمبود انسولین نیست، بلکه اختلالی چندوجهی در کل محور هورمونی جزایر لانگرهانس به شمار میرود.
یافتههای علمی جدید نشان دادهاند که سلولهای آلفا و بتا دارای درجهای از پلاستیسیته سلولی هستند و در شرایط خاص میتوانند تغییر سرنوشت دهند (پلاستیسیته سلولی به توانایی سلولها برای تغییر ویژگیها، عملکرد یا حتی هویت خود در پاسخ به شرایط درونی یا بیرونی گفته میشود. این مفهوم بیانگر آن است که سلولها، برخلاف تصور سنتی که آنها را کاملا ثابت و غیرقابلتغییر میدانست، میتوانند در شرایط خاص دچار سازگاریهای ساختاری و عملکردی شوند و مسیر تمایز یا فعالیت خود را تا حدی بازتعریف کنند). برخی مطالعات تجربی حاکی از آن هستند که سلولهای آلفا در شرایط تخریب گسترده سلولهای بتا، قابلیت تبدیل نسبی به سلولهای بتا را دارند. این کشف چشماندازهای نوینی را در حوزه پزشکی بازساختی و درمانهای آینده دیابت ایجاد کرده و توجه پژوهشگران را به سمت راهبردهایی معطوف ساخته است که هدف آنها بازسازی درونزاد پانکراس و بازیابی تعادل طبیعی بین انسولین و گلوکاگون است.
در مجموع، سلولهای آلفا و بتا بهعنوان دو رکن اصلی تنظیم قند خون نقشی فراتر از عملکردهای جداگانه دارند و تعامل پویا و هماهنگ آنها اساس سلامت متابولیک بدن را تشکیل میدهد. درک عمیقتر از فیزیولوژی، پاتوفیزیولوژی و ظرفیتهای بازسازی این سلولها، نهتنها به روشنتر شدن سازوکارهای دیابت کمک میکند، بلکه مسیر توسعه درمانهای هدفمند، پایدار و مبتنی بر اصلاح ریشهای بیماری را هموار میسازد.
سلولهای بتا و تقویت آنها
سلولهای بتا یکی از تخصصیترین و حیاتیترین سلولهای بدن هستند که نقش محوری آنها در تنظیم قند خون این سلولها را به کانون توجه درک فیزیولوژی طبیعی و بیماریهایی مانند دیابت تبدیل کرده است. این سلولها در جزایر لانگرهانس پانکراس قرار دارند و اصلیترین منبع تولید و ترشح هورمون انسولین محسوب میشوند؛ هورمونی که برای ورود گلوکز به سلولهای بدن و تامین انرژی ضروری است. عملکرد دقیق و هماهنگ سلولهای بتا تضمینکننده تعادل متابولیک بدن است و هرگونه اختلال در فعالیت آنها میتواند پیامدهای گستردهای برای سلامت فرد به همراه داشته باشد.
فرآیند ترشح انسولین در سلولهای بتا پاسخی دقیق به افزایش سطح قند خون است. با بالا رفتن قند خون، گلوکز از طریق ناقلهای اختصاصی وارد سلول بتا میشود و متابولیسم درونسلولی آن منجر به افزایش تولید ATP میگردد. این تغییر متابولیک باعث بسته شدن کانالهای پتاسیمی وابسته به ATP، دپولاریزاسیون غشای سلولی و باز شدن کانالهای کلسیمی میشود. ورود کلسیم به داخل سلول سیگنال نهایی برای آزادسازی انسولین از وزیکولهای ذخیرهای است. انسولین ترشحشده سپس وارد جریان خون شده و با اثر بر بافتهایی مانند کبد، عضله و بافت چربی، سطح گلوکز خون را کاهش میدهد.
در دیابت نوع ۱ سلولهای بتا هدف حمله سیستم ایمنی قرار گرفته و بهتدریج تخریب میشوند، به نحویکه تولید انسولین به شدت کاهش یافته یا بهطور کامل متوقف میشود. در مقابل، در دیابت نوع ۲، اگرچه این سلولها در مراحل اولیه همچنان حضور دارند، اما تحت فشار مزمن مقاومت به انسولین، افزایش نیاز بدن به انسولین و استرس متابولیک، دچار اختلال در عملکرد، فرسودگی و کاهش توان ترشح میشوند. این روند تدریجی، یکی از عوامل اصلی پیشرفت دیابت نوع ۲ و دشوار شدن کنترل قند خون در مراحل پیشرفته بیماری است.
نکته مهم در مورد سلولهای بتا، توانایی محدود اما قابلتوجه آنها برای سازگاری و پاسخ به شرایط متابولیک متغیر است. در مراحل ابتدایی مقاومت به انسولین، سلولهای بتا میتوانند با افزایش ترشح انسولین یا حتی افزایش حجم سلولی، تا حدی کمبود عملکرد را جبران کنند. بااین وجود، تداوم استرس متابولیک، التهاب، لیپوتوکسیسیته و گلوکوتوکسیسیته در نهایت موجب اختلال عملکرد و مرگ برنامهریزیشده این سلولها میشود. همین محدودیت در توان جبرانی، اهمیت مداخلات زودهنگام در دیابت را برجسته میسازد.
در سالهای اخیر، پژوهشهای گستردهای بر حفظ، تقویت و بازسازی سلولهای بتا متمرکز شدهاند. رویکردهایی مانند تحریک تکثیر سلولهای بتای باقیمانده، جلوگیری از مرگ سلولی، بهبود محیط متابولیک اطراف سلول و استفاده از سلولهای بنیادی یا تبدیل سرنوشت سایر سلولهای پانکراس به سلولهای بتا، از جمله مسیرهای نویدبخش تحقیقاتی هستند. این دستاوردها نشان دادهاند که سلولهای بتا، برخلاف باور گذشته کاملا غیرقابلجبران نیستند و میتوان با راهبردهای علمی هدفمند، عملکرد آنها را بهبود بخشید یا حتی بخشی از توده از دسترفته آنها را بازسازی کرد.
در مجموع، سلولهای بتا نهتنها تنظیمکننده اصلی قند خون، بلکه نقطه اتصال فیزیولوژی طبیعی و پاتوفیزیولوژی دیابت به شمار میروند. درک عمیقتر از عملکرد، آسیبپذیری و ظرفیتهای بازسازی این سلولها میتواند مسیر درمان دیابت را از کنترل صرف بیماری به سمت اصلاح ریشهای آن هدایت کند و چشماندازهای جدیدی را برای بهبود پایدار سلامت بیماران فراهم سازد.
نقش سلولهای بتا در تنظیم قند خون
انسولین هورمون اصلی آنابولیک بدن است. پس از صرف غذا، افزایش سطح قند خون باعث تحریک ترشح انسولین از سلولهای بتا میشود. انسولین سپس گیرندههای خود را روی سلولهای کبدی، عضلانی و چربی فعال کرده و ورود گلوکز به داخل سلولها را تسهیل میکند و در نتیجه قند خون را به محدوده نرمال بازمیگرداند.
تخریب سلولهای بتا در دیابت نوع ۱ و فرسودگی عملکردی در دیابت نوع ۲
- دیابت نوع ۱ (T1DM) این نوع دیابت یک بیماری خودایمنی است که در آن سیستم ایمنی بدن به اشتباه سلولهای بتا را تخریب میکند و منجر به کمبود مطلق انسولین میشود.
- دیابت نوع ۲ (T2DM) در این نوع دیابت ابتدا مقاومت به انسولین وجود دارد. با گذشت زمان سلولهای بتا تلاش میکنند تا با ترشح بیشتر جبران کنند، اما در نهایت دچار فرسودگی عملکردی شده و کاهش تدریجی در توده و عملکرد آنها رخ میدهد.
زیستشناسی سلولهای بتا
درک عمیق مکانیسمهای فیزیولوژیک سلولهای بتا برای تلاشهای مرتبط با بازسازی آنها ضروری است. در ادامه به بررسی مکانیسمهای فیزیولوژیک سلولهای بتا پرداخته شده است.
- محل قرارگیری در جزایر لانگرهانس جزایر لانگرهانس خوشههایی از سلولهای غدد درونریز هستند که شامل سلولهای آلفا (تولیدکننده گلوکاگون)، بتا (تولیدکننده انسولین)، دلتا (تولیدکننده سوماتواستاتین) و PP (تولیدکننده پلیپپتید پانکراسی) میشود. سلولهای بتا معمولا بزرگترین گروه سلولی (حدود ۷۰ تا ۸۰ درصد) در مرکز این جزایر را تشکیل میدهند؛
- مکانیسم ترشح انسولین ترشح انسولین یک فرآیند وابسته به گلوکز است که شامل مراحل زیر میشود:
- جذب گلوکز از طریق ناقل GLUT2 به داخل سلول بتا؛
- متابولیسم گلوکز و افزایش نسبت ATP/ADP؛
- بسته شدن کانالهای پتاسیم وابسته بهATP ؛
- دپولاریزاسیون غشای سلولی؛
- باز شدن کانالهای کلسیم ولتاژ وابسته Ca.
- جریان ورودی کلسیم و تحریک اگزوسیتوز وزیکولهای انسولین ذخیره شده.
- پاسخ به گلوکز و مسیرهای سیگنالینگ کلیدی مسیرهای سیگنالینگ متعددی مانند MAPK، PI3K/AKT و مسیرهای مرتبط با cAMP در تنظیم بیان ژنها و پایداری عملکرد سلولهای بتا نقش دارند. این مسیرها تحت تاثیر تغییرات متابولیک و استرس سلولی تنظیم میشوند.
چرا بازسازی سلولهای بتا پانکراس مهم است؟
با وجود پیشرفتها در درمانهای دارویی و تزریق انسولین، هنوز چالشهای بزرگی در مدیریت دیابت وجود دارد که نیاز به رویکردهای ترمیمی را برجسته میکند. در این بخش در ادامه به چالشهای مدیریت دیابت و سپس به آخرین پیشرفتهای این حوزه پرداخته شده است.
- محدودیتهای انسولین درمانی تزریق انسولین نمیتواند کاملا شبیه ترشح طبیعی انسولین (که متناسب با نیاز لحظهای بدن است) توسط سلولهای بتا پانکراس عمل کند. این امر منجر به نوسانات شدید قند خون (هیپوگلیسمی (افت شدید قند خون) و هیپرگلیسمی(افزایش شدید قند خون)) و عوارض بلندمدت مانند نوروپاتی (آسیب به سیستم اعصاب بدن) و نفروپاتی (آسیب به کلیهها) میشود؛
- چالشهای کنترل پایدار قند خون حفظ هموستاز قند خون در طول شبانهروز و در پاسخ به رژیمهای غذایی متفاوت، بدون نظارت مداوم، برای افراد دارای تشخیص دیابت دشوار است؛
هدف درمانهای جدید: بازگرداندن توانایی طبیعی بدن برای ترشح انسولین
هدف نهایی درمانهای نوین بازسازی یا جایگزینی سلولهای بتای آسیبدیده است تا بدن بتواند بهصورت خودکار و فیزیولوژیک قند خون را مدیریت کند. در ادامه به مهمترین رویکردهای نوین در بازسازی پانکراس پرداخته شده است.
تکثیر سلولهای بتای باقیمانده در پانکراس این رویکرد بر فعالسازی مکانیسمهای تکثیر ذاتی در سلولهای بتای باقیمانده (به ویژه در دیابت نوع 2) متمرکز است، زیرا سلولهای بتا بالغ معمولا به ندرت تقسیم میشوند.
- داروهای محرک تکثیر مانند DYRK1A inhibitors مهارکننده دوگانه ویژه تیروزین کیناز DYRK1A آنزیمی است که چرخه سلولی را در سلولهای بتا متوقف میکند. مهار این آنزیم میتواند سلولهای بتای بالغ را از فاز استراحت خارج کرده و تکثیر آنها را تحریک کند؛
- نقش مسیرهای PI3K/AKT و MAPK این مسیرهای سیگنالینگ درون سلولی نقش حیاتی در بقاء، رشد و تکثیر سلولی دارند و هدفگیری آنها میتواند رشد توده بتا را افزایش دهد.
تبدیل سایر سلولهای پانکراس به سلولهای بتا (Reprogramming)
این روش شامل استفاده از پلاستیسیته سلولی برای تبدیل سلولهای غیرایندوسیتیک به سلولهای تولیدکننده انسولین است.
- آلفا به بتا تبدیل سلولهای آلفا (تولیدکننده گلوکاگون) به سلولهای بتا فعال. این فرآیند بهصورت طبیعی در پاسخ به آسیب جزئی رخ میدهد، اما میتوان آن را با فاکتورهای رونویسی مصنوعی تسریع بخشید؛
- سلولهای مجاری پانکراس سلولهای مجاری (Ductal cells) بهعنوان منبع بالقوه برای تولید سلولهای شبه بتا مورد توجه قرار گرفتهاند؛
- فاکتورهای رونویسی PDX1، NGN3، MAFA این فاکتورهای اصلی که برای توسعه طبیعی سلول بتا ضروری هستند، میتوانند برای هدایت تمایز سلولها به مسیر بتا استفاده شوند.
استفاده از سلولهای بنیادی
این استراتژی شامل تولید سلولهای بتا در محیط آزمایشگاهی و جایگزینی آنها با سلولهای آسیبدیده میشود.
- iPSC ها و سلولهای بنیادی جنینی (ESC) سلولهای بنیادی پرتوان القایی (iPSC) که از سلولهای سوماتیک بالغ فرد دارای تشخیص دیابت گرفته میشوند، میتوانند به هر نوع سلولی تمایز یابند، از جمله سلولهای شبه بتا؛
- پیشسازهای مشابه بتا با توانایی ترشح انسولین دانشمندان توانستهاند با استفاده از پروتکلهای دقیق تمایز سلولهایی تولید کنند که در پاسخ به گلوکز (قند) اقدام به تولید و ترشح انسولین میکنند؛
- چالشهای تمایز کامل و پایداری فنوتیپ بتا بزرگترین چالش در بازسازی سلولهای بتا جهت بازگرداندن تولید و ترشح انسولین به سطوح طبیعی آن اطمینان از این است که سلولهای تولید شده کاملا شبیه سلولهای بتای طبیعی عمل کنند و تحت استرس محیطی (مانند هیپوکسی) دچار اختلال عملکرد نشده یا به سلولهای دیگری تبدیل نمیشوند.
پیوند جزایر لانگرهانس
این روش برای افراد دارای تشخیص دیابت نوع ۱ که سابقه هیپوگلیسمی شدید دارند استفاده میشود.
- بهبود تکنیکهای پیوند استفاده از روشهای کمتر تهاجمی و تکنیکهای جدید جایگذاری برای افزایش بقای سلولها؛
- چالشهای ایمنی و رد پیوند سلولهای پیوندی از اهداکننده (آلوژنیک) هستند و اغلب توسط سیستم ایمنی گیرنده مورد حمله قرار میگیرند و از بین میروند.
احیای سلول های پانکراس
احیای سلولهای پانکراس یکی از مهمترین و پیشرفتهترین محورهای پژوهش در درمانهای نوین دیابت و اختلالات متابولیک به شمار میرود. پانکراس بهعنوان اندامی با نقش دوگانه گوارشی و هورمونی، بهویژه از طریق سلولهای اندوکرین جزایر لانگرهانس، تنظیم دقیق قند خون را بر عهده دارد. در این میان آسیب یا کاهش توده سلولهای بتا که مسئول تولید و ترشح انسولین هستند، عامل اصلی بروز و پیشرفت دیابت محسوب میشود و همین موضوع، مفهوم «احیای سلولهای پانکراس» را به یک هدف راهبردی در پزشکی بازساختی تبدیل کرده است.
فرآیند احیای سلولهای پانکراس میتواند معانی متفاوتی داشته باشد؛ از حفظ و بهبود عملکرد سلولهای باقیمانده گرفته تا جایگزینی سلولهای از دسترفته از طریق تکثیر، تغییر سرنوشت سلولی یا پیوند سلولهای جدید. برخلاف تصور قدیمی که پانکراس بالغ (لوزالمعده) را اندامی فاقد توان ترمیم میدانست، شواهد سالهای اخیر نشان دادهاند که این اندام از درجهای از انعطافپذیری زیستی برخوردار است. سلولهای بتا میتوانند در شرایط خاص تکثیر محدودی داشته باشند و حتی برخی سلولهای دیگر پانکراس، بهویژه سلولهای آلفا، توانایی تغییر هویت عملکردی و تبدیل به سلولهای شبهبتا را از خود نشان دادهاند.
یکی از مهمترین پایههای احیای سلولهای پانکراس کاهش عوامل مخرب محیطی است. گلوکوتوکسیسیته مزمن (Chronic Lipotoxicity)، لیپوتوکسیسیته، التهاب و استرس اکسیداتیو، همگی باعث تضعیف عملکرد و مرگ سلولهای بتا میشوند. کنترل دقیق قند خون، اصلاح اختلالات متابولیک و کاهش التهاب سیستمیک، میتواند شرایطی فراهم کند که در آن سلولهای بتای باقیمانده فرصت بازیابی نسبی عملکرد خود را به دست آورند. این نوع احیا، هرچند به معنای تولید سلول جدید نیست، اما نقش مهمی در بهبود پاسخ انسولینی دارد.
لوپوتوکسیسیته مزمن به حالتی گفته میشود که در آن افزایش طولانیمدت اسیدهای چرب آزاد و لیپیدها در خون و بافتها به تدریج اثرات سمی بر سلولها ایجاد میکند و عملکرد طبیعی آنها را مختل میسازد. این پدیده بهویژه در زمینه چاقی، مقاومت به انسولین و دیابت نوع ۲ اهمیت بالایی دارد و یکی از مکانیسمهای اصلی آسیب سلولی در بیماریهای متابولیک محسوب میشود.
در سطح پیشرفتهتر، پژوهشهای مربوط به تحریک تکثیر سلولهای بتا برجسته شدهاند. مسیرهای مولکولی مرتبط با چرخه سلولی، فاکتورهای رشد و سیگنالهای درونسلولی مانند مسیر PI3K/AKT یا mTOR، بهعنوان اهداف بالقوه برای افزایش توده سلولهای بتا مورد بررسی قرار گرفتهاند. بااین حال، چالش اصلی در این مسیر حفظ تمایز و عملکرد طبیعی سلولهای تازهتکثیرشده و جلوگیری از رشد کنترلنشده سلولی است.
یکی از هیجانانگیزترین رویکردها در احیای پانکراس بهرهگیری از پلاستیسیته سلولی است. مطالعات نشان دادهاند که سلولهای آلفا، که بهطور طبیعی گلوکاگون ترشح میکنند، در شرایط خاص میتوانند بیان ژنهای اختصاصی سلول بتا را آغاز کرده و به سلولهایی با توانایی ترشح انسولین تبدیل شوند. این پدیده، بهویژه در مدلهای حیوانی دیابت، امیدهای تازهای برای بازسازی درونزاد پانکراس ایجاد کرده است، زیرا بجای وارد کردن سلول خارجی، از ظرفیتهای خود اندام استفاده میشود.
در کنار این موارد استفاده از سلولهای بنیادی نیز جایگاه ویژهای در احیای سلولهای پانکراس دارد. تمایز سلولهای بنیادی جنینی یا القایی به سلولهای بتای عملکردی امکان تولید منبعی پایدار از سلولهای ترشحکننده انسولین را فراهم میکند. اگرچه این رویکرد هنوز با چالشهایی مانند ایمنی ایمنیزاد، ادغام عملکردی و ایمنی بلندمدت مواجه است، اما نتایج اولیه بالینی نشان میدهد که میتواند در آینده نقش تعیینکنندهای در درمان دیابتهای وابسته به انسولین ایفا کند.
در مجموع، احیای سلولهای پانکراس مفهومی چندلایه و پویاست که از اصلاح محیط متابولیک تا مهندسی دقیق سرنوشت سلولی را در بر میگیرد. پیشرفتهای علمی در این حوزه نشان میدهد که دیابت لزوما یک مسیر یکطرفه به سوی تخریب دائمی پانکراس نیست. با درک عمیقتر از زیستشناسی سلولهای پانکراسی و بهرهگیری هدفمند از توان بازسازی آنها، میتوان به آیندهای امیدوار بود که در آن درمان دیابت از کنترل علائم فراتر رفته و به ترمیم واقعی بافت آسیبدیده نزدیک شود.
سلول های دلتا پانکراس
سلولهای دلتا پانکراس (Delta Cells) یکی از جمعیتهای مهم سلولهای اندوکرین در جزایر لانگرهانس هستند که نقش تنظیمی و کنترلی بسیار ظریفی در تعادل هورمونی و متابولیسم قند خون ایفا میکنند. اگرچه تعداد آنها نسبت به سلولهای بتا و آلفا کمتر است، اما تاثیر آنها بسیار مهم است.
سلولهای دلتا هورمون سوماتواستاتین (Somatostatin) را تولید و ترشح میکنند. این هورمون یک مهارکننده قوی است و عملکرد اصلی آن کنترل و تعدیل ترشح سایر هورمونها در پانکراس و دستگاه گوارش محسوب میشود. بهعبارت سادهتر، سوماتواستاتین نقش «ترمز» را در سیستم هورمونی پانکراس بازی میکند.
در سطح پانکراس، سوماتواستاتین ترشح انسولین از سلولهای بتا و گلوکاگون از سلولهای آلفا را مهار میکند. این مهار از طریق تاثیرات پاراکرین انجام میشود؛ یعنی سلولهای دلتا با ترشح سوماتواستاتین مستقیما بر سلولهای مجاور در همان جزیره لانگرهانس تاثیر میگذارند. این مکانیسم باعث میشود پاسخهای هورمونی پانکراس بیش از حد شدید یا ناگهانی نباشد و تنظیم قند خون با ظرافت بیشتری انجام شود.
سلولهای دلتا همچنین به تغییرات غلظت گلوکز، اسیدهای آمینه و اسیدهای چرب حساس هستند. افزایش گلوکز خون یا تحریک عصبی میتواند ترشح سوماتواستاتین را افزایش دهد تا از افزایش بیشازحد انسولین یا گلوکاگون جلوگیری شود. به همین دلیل، این سلولها در ایجاد پایداری متابولیک نقش کلیدی دارند.
از نظر پاتوفیزیولوژیک، اختلال در عملکرد سلولهای دلتا میتواند تعادل هورمونی پانکراس را برهم بزند. افزایش بیشازحد فعالیت آنها ممکن است به مهار نامناسب انسولین منجر شود و کنترل قند خون را دشوار کند، در حالیکه کاهش عملکردشان میتواند باعث ترشح کنترلنشده انسولین یا گلوکاگون شود. در برخی شرایط نادر تومورهای ترشحکننده سوماتواستاتین (سوماتواستاتینوما) دیده میشوند که با علائمی مانند دیابت، اسهال و سوءجذب همراه هستند.
در زمینه دیابت و احیای سلولهای پانکراس، سلولهای دلتا توجه فزایندهای را به خود جلب کردهاند. پژوهشهای جدید نشان میدهند که تعامل این سلولها با سلولهای بتا میتواند بر بقای سلول بتا، پاسخ به استرس متابولیک و حتی کارایی درمانهای بازساختی اثر بگذارد. تنظیم هدفمند سیگنالهای سوماتواستاتین ممکن است در آینده بهعنوان یک ابزار کمکی برای بهبود ترشح انسولین و محافظت از سلولهای بتا مورد استفاده قرار گیرد.
بهطور خلاصه، سلولهای دلتا پانکراس گرچه کم تعدادند، اما نقش آنها در هماهنگی، تعادل و ظرافت عملکرد هورمونی پانکراس بسیار اساسی است و بدون حضور آنها تنظیم دقیق قند خون عملا ممکن نخواهد بود.
آیا پانکراس ترمیم میشود؟
بله، پانکراس ترمیم میشود، اما این ترمیم کامل، سریع و شبیه بعضی اندامها مثل کبد نیست. توان بازسازی پانکراس محدود است و به شدت به نوع آسیب، مدت زمان بیماری و شرایط متابولیک بدن بستگی دارد. نگاه علمی امروز نشان میدهد که پانکراس یک اندام «غیرفعال» از نظر ترمیم نیست، اما ظرفیت آن ظریف، کند و مشروط است.
در وهله نخست، آنچه در بسیاری از افراد بهعنوان ترمیم پانکراس دیده میشود، ترمیم عملکردی است نه بازسازی کامل بافت. وقتی فشارهای مزمن مانند قند خون بالا، اسیدهای چرب آزاد، التهاب و استرس اکسیداتیو کاهش پیدا میکنند، سلولهای پانکراس، بهویژه سلولهای بتا، میتوانند دوباره بخشی از توان طبیعی خود را بهدست آورند. در این حالت ترشح انسولین بهتر میشود، پاسخ به گلوکز دقیقتر عمل میکند و روند مرگ سلولی کند یا متوقف میشود. به همین دلیل است که در دیابت نوع 2، با اصلاح سبک زندگی، کاهش وزن و کنترل متابولیسم، گاهی نیاز دارویی کمتر شده یا حتی وارد دورههای بهبود قابل توجه میشویم.
از نظر سلولی، پانکراس بالغ توانایی تکثیر محدود سلولهای بتا را دارد. این تکثیر معمولا در شرایط خاص مانند مراحل ابتدایی بیماری، بارداری یا زمانی که استرس متابولیک کاهش مییابد، رخ میدهد. بااین حال، این افزایش سلولی به تنهایی برای بازسازی کامل پانکراس کافی نیست و بیشتر نقش حمایتی ایفا میکند.
یکی از مهمترین یافتههای سالهای اخیر مفهوم پلاستیسیته سلولی در پانکراس است. پژوهشها نشان دادهاند که برخی سلولهای اندوکرین مانند سلولهای آلفا و حتی دلتا در شرایط مشخص میتوانند مسیر هویتی خود را تغییر دهند و ویژگیهای سلول بتا را به دست آورند. این پدیده به معنای استفاده از ظرفیت درونی خود پانکراس برای جبران کمبود سلولهای از دست رفته است و از امیدبخشترین مسیرهای احیای پانکراس به شمار میرود، چون نیاز به وارد کردن سلول خارجی ندارد.
تفاوت نوع دیابت در امکان ترمیم نقش تعیینکنندهای دارد. در دیابت نوع 1 مشکل اصلی حمله سیستم ایمنی است. حتی اگر سلول بتای جدید ایجاد شود، بدون کنترل پاسخ ایمنی، این سلولها دوباره تخریب خواهند شد. به همین دلیل ترمیم پایدار در این نوع دیابت بسیار دشوارتر است. در مقابل، در دیابت نوع 2 که معمولا سلولهای بتا نابود نشدهاند بلکه تحت فشار مزمن متابولیک هستند، امکان بهبود عملکرد و حتی احیای نسبی بسیار بیشتر است.
بخش اگزورین پانکراس که مسئول ترشح آنزیمهای گوارشی است نیز توان ترمیم محدودی دارد. در پانکراتیت حاد خفیف این بخش میتواند تا حد زیادی بهبود یابد، اما در التهابهای مزمن و فیبروز، توان بازسازی به شدت کاهش پیدا میکند و آسیبها بیشتر برگشتناپذیر میشوند (برای آشنایی بیشتر با پانکراتیت میتوانید به نوشتار «پانکراتیت و دیابت؛ تاثیر التهاب پانکراس بر تولید انسولین و کنترل قند خون» مراجعه کنید).
در مجموع، پانکراس مانند یک اندام با بازسازی ضعیف اما قابل احیا شناخته میشود. اگر عوامل مخرب به موقع مهار شوند، روند تخریب میتواند کند یا حتی تا حدی معکوس شود. ترمیم پانکراس بیشتر به معنای بازگرداندن تعادل عملکردی، حفظ سلولهای باقیمانده و استفاده از ظرفیتهای پنهان سلولی است، نه ساخت دوباره یک اندام کاملا نوساز. فهم همین نکته، پایه بسیاری از رویکردهای نوین درمان دیابت و بیماریهای پانکراسی را شکل میدهد.
فناوریهای جدید و پیشرفتهای جدید در حوزه دیابت (۲۰۲۳ تا ۲۰۲۵)
پیشرفتهای اخیر بر حل مشکل ایمنی، بقا و عملکرد سلولهای جایگزین متمرکز شدهاند.
- ژندرمانی برای حفاظت و بازسازی سلولهای بتا استفاده از وکتورهای ویروسی برای انتقال ژنهایی که میتوانند سلولها را در برابر استرس اکسیداتیو یا آپوپتوز محافظت کنند، یا ژنهایی که تکثیر را در سلولهای موجود تحریک میکنند؛
- ویرایش ژن CRISPR برای ایجاد سلولهای بتای مقاوم به خودایمنی تکنولوژی CRISPR/Cas9 امکان اصلاح ژنوم سلولهای بنیادی یا سلولهای بتای مشتق از iPSC را فراهم میآورد تا گیرندههای سطحی مورد شناسایی توسط T-سلولهای خودایمنی حذف شوند (مانند حذف مولکولهای MHC کلاس I).
- کپسولهسازی (Encapsulation) برای محافظت از سلولهای بتای پیوندی قرار دادن سلولهای بتا (چه سلولهای پیوندی و چه سلولهای تولید شده در آزمایشگاه) درون غشاهای نیمهتراوا (کپسولها). این کپسولها امکان تبادل مواد مغذی و انسولین را فراهم کرده اما از دسترسی سلولهای ایمنی جلوگیری میکنند و نیاز به سرکوب ایمنی را کاهش میدهند؛
ایمونوتراپی هدفمند برای جلوگیری از تخریب سلولهای بتا توسعه داروهایی که بهطور خاص لنفوسیتهای T خودواکنشدهنده را که به سلولهای بتا حمله میکنند، غیرفعال یا حذف میکنند، بدون اینکه کل سیستم ایمنی را سرکوب کنند
