اسپیرونولاکتون و دیابت: بررسی جامع مکانیسم‌ها، شواهد بالینی و ملاحظات درمانی

مکانیسم اثر اسپیرونولاکتون

اسپیرونولاکتون یک آنتاگونیست رقابتی گیرنده مینرالوکورتیکوئید (MR) است. اثر اصلی آن مهار اثرات هورمون آلدوسترون در کلیه‌ها و بافت‌های غیرکلیوی است.
نقش آلدوسترون در فیزیولوژی و پاتوفیزیولوژی
آلدوسترون یک هورمون استروئیدی ترشح شده از قشر غده فوق کلیه است که نقشی کلیدی در تنظیم هموستاز الکترولیت‌ها دارد. این هورمون بر گیرنده‌های MR در سلول‌های اصلی لوله‌های جمع‌کننده کلیه اثر می‌گذارد و منجر به موارد زیر می‌شود:

1. افزایش بازجذب سدیم (Na⁺) و آب (احتباس مایعات)؛
2. افزایش دفع پتاسیم (K⁺) و یون هیدروژن (H⁺).

در شرایط پاتولوژیک مانند نارسایی قلبی، پرفشاری خون و دیابت، افزایش سطح آلدوسترون (هیپرآلدوسترونیسم) به شدت مضر است. این اثرات شامل موارد زیر می‌شود:

• افزایش حجم داخل عروقی و فشار خون به دلیل احتباس نمک و آب؛
• فیبروز و آسیب ارگان‌های انتهایی  آلدوسترون علاوه‌بر اثرات آب و الکترولیت، اثرات پرو-فیبروتیک و پرو-التهابی مستقیمی بر قلب و عروق و همچنین کلیه‌ها دارد. این اثرات از طریق فعال‌سازی مسیرهای التهابی و افزایش استرس اکسیداتیو واسطه‌گری می‌شوند.

اثرات مهار گیرنده مینرالوکورتیکوئید  (MR)
اسپیرونولاکتون با مسدود کردن گیرنده‌های MR، از اتصال آلدوسترون جلوگیری می‌کند. این مهار منجر به مجموعه‌ای از اثرات مفید می‌شود:

• اثرات کلیوی افزایش دفع سدیم و آب و حفظ پتاسیم؛
• اثرات قلبی-عروقی کاهش فشار خون، کاهش پیش‌بار (Preload) و پس‌بار (Afterload) قلب و مهم‌تر از آن، کاهش بازسازی نامطلوب قلبی (Cardiac Remodeling) و فیبروز میوکارد؛
• اثرات ضد التهابی و آنتی‌اکسیدانت کاهش بیان سیتوکین‌های التهابی و گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) در اندوتلیوم عروقی و پارانشیم کلیوی.

اسپیرونولاکتون و دیابت

در بسياري از افراد دارای تشخیص ديابت، به‌ويژه دیابت نوع 2، تعادل طبيعي بدن در تنظيم آب، نمك و فشار خون به هم مي‌خورد. اين سيستم كه به آن RAAS مي‌گويند، وقتي از حالت عادي خارج مي‌شود، باعث مي‌شود هورمون آلدوسترون بيش از اندازه ترشح شود. زياد شدن آلدوسترون هم مي‌تواند به كليه‌ها فشار بياورد، هم رگ‌ها را تحت تاثير قرار بدهد و هم عوارض ديابت را تشدید كند. به همين دليل در بعضي افراد دارای تشخیص دیابت كنترل اين هورمون مي‌تواند به محافظت از كليه، قلب و حتی جلوگيري از بدتر شدن عوارض ديابتي كمك كند.
نفروپاتی دیابتی و نقش آلدوسترون
نفروپاتی دیابتی شایع‌ترین علت نارسایی کلیوی در افراد دارای تشخیص دیابت است. بررسی علت دقیق این وضعیت پیچیده است، اما افزایش آلدوسترون نقش مهمی در پیشرفت آن دارد:

1. افزایش پروتئینوری (آلبومینوری) وقتي مقدار آلدوسترون در بدن بالا مي‌رود، روي سلول‌هاي ظريف داخل كليه اثر مي‌گذارد و آنها را حساس‌تر و آسيب‌پذيرتر مي‌كند. در نتيجه فيلتر كليه بيش از حد باز مي‌شود و پروتئين (به‌ويژه آلبومين) از ادرار دفع مي‌شود. به همين دليل پروتئينوري يا آلبومينوري بالا مي‌رود؛
2. فیبروز گلومرولی و توبولو اینترستیشیال وقتی مقدار آلدوسترون در بدن بالا می‌رود، فقط روی فشار خون اثر نمی‌گذارد، بلکه شروع می‌کند به فعال کردن مجموعه‌ای از مواد التهابی و فاکتورهای رشدی مانند TGF‑بتا. این مواد باعث می‌شوند سلول‌های کلیه بیش از حد تحریک شوند و میان‌شان بافت اضافه ساخته شود. این بافت اضافه مانند یک لایه اضافی بین سلول‌ها رسوب می‌کند و به‌تدریج فضا را تنگ‌تر و سخت‌تر می‌سازد. نتیجه این است که بافت کلیه آرام‌آرام سفت، کم‌انعطاف و آسیب‌پذیر می‌شود. حالتی‌که در نهایت می‌تواند روند پیشرفت بیماری کلیوی را در افراد دیابتی تندتر کند. به بیان ساده‌تر، آلدوسترون زیاد باعث التهاب، انباشته شدن مواد اضافه و سخت شدن بافت کلیه می‌شود؛
3. سختی عروق و افزایش فشار داخل گلومرولی سخت‌شدن دیواره عروق و افزایش فشار داخل گلومرولی زمانی رخ می‌دهد که آلدوسترون در بدن بیش از حد ترشح شود. آلدوسترون موجب می‌شود کلیه نمک و آب بیشتری در بدن نگه دارد و همین احتباس، حجم خون را افزایش می‌دهد. وقتی حجم خون بالا می‌رود، فشار واردشده بر مویرگ‌های ظریف گلومرول نیز بیشتر می‌شود و این فشار اضافی به‌تدریج به ساختارهای حساس فیلترکننده کلیه آسیب می‌زند. اما مسئله فقط احتباس نمک و آب نیست؛ آلدوسترون اثرات مستقلی هم دارد که حتی بدون تغییرات حجمی، باعث تنگ‌ترین شدن عروق، افزایش سفتی دیواره مویرگ‌های کلیوی و کاهش انعطاف‌پذیری آنها می‌شود. این اثرات مستقیمِ غیر وابسته به گیرنده معدنی (MR-independent effects)، شامل التهاب موضعی، استرس اکسیداتیو و تغییر در عملکرد سلول‌های اندوتلیال می‌شود. مجموع این عوامل باعث می‌شود فشار داخل گلومرولی بالاتر برود، جریان خون در واحدهای کلیوی مختل شود، و آسیب گلومرولی در افراد مبتلا به دیابت با سرعت بیشتری پیشرفت کند؛

تاثیر اسپیرونولاکتون بر نفروپاتی دیابتی
اسپیرونولاکتون به‌عنوان یکی از آنتاگونیست‌های گیرنده مینرالوکورتیکوئید (MRA)، طی سال‌های اخیر نقش مهمی در مدیریت آسیب کلیوی ناشی از دیابت پیدا کرده است. مطالعات بالینی متعدد نشان داده‌اند که افزودن اسپیرونولاکتون به درمان استاندارد (که معمولا شامل مهارکننده‌های ACE یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARB) می‌شود) می‌تواند در افراد دارای تشخیص دیابت مبتلا به آلبومینوری قابل‌توجه اثرات محافظتی بیشتری بر کلیه ایجاد کند؛ اثراتی که فراتر از کنترل صرفِ فشار خون هستند. مهم‌ترین تاثیر اسپیرونولاکتون بر نفروپاتی دیابتی عبارتند از:

• کاهش پروتئینوری (آلبومینوری) اسپیرونولاکتون در مطالعات بالینی توانسته است میزان دفع پروتئین در ادرار را کاهش دهد و این اثر معمولا در چند ماه اول درمان قابل اندازه‌گیری است. نکته مهم این است که این کاهش پروتئینوری (وجود مقادیر غیرطبیعی پروتئین در ادرار) تقریبا همیشه بیش از مقداری است که با ACEI یا ARB به‌تنهایی حاصل می‌شود. این موضوع نشان می‌دهد که اسپیرونولاکتون صرفا با پایین آوردن فشار خون عمل نمی‌کند، بلکه اثر ضدالتهابی و ضد فیبروتیک مستقیمی روی بافت کلیه دارد.

به‌طور خاص، اسپیرونولاکتون باعث مهار مسیرهای فیبروتیک وابسته به TGF-β، کاهش استرس اکسیداتیو و جلوگیری از سفت‌شدن بافت گلومرولی می‌شود؛ مجموعه‌ای از عوامل که در افراد دارای تشخیص دیابت معمولا فعال‌تر از حالت طبیعی‌اند.

• کند کردن روند افت عملکرد کلیه در نفروپاتی دیابتی یکی از مهم‌ترین معیارهای پیشرفت بیماری کاهش تدریجی نرخ فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) است. مطالعات نشان داده‌اند که کاهش پایدار آلبومینوری به کمک اسپیرونولاکتون، ارتباط مستقیم با کند شدن شیب افت eGFR دارد. به بیان ساده‌تر، وقتی پروتئین کمتری از کلیه نشت می‌کند، التهاب و فشار عمل‌کردی روی واحدهای فیلترکننده کاهش می‌یابد؛ همین موضوع سرعت آسیب را آهسته می‌کند و احتمال رسیدن فرد به مراحل پیشرفته نارسایی کلیه را به‌طور قابل‌توجهی کاهش می‌دهد.

علاوه‌بر این، اثرات اسپیرونولاکتون بر سفتی عروقی، فشار داخل گلومرولی و جلوگیری از فیبروز پیش‌رونده نیز نقش تکمیلی در محافظت کلیوی دارد (تاثیراتی که به‌ویژه در افراد دارای تشخیص دیابت نوع ۲ (به دلیل فعال بودن مزمن سیستم RAAS و التهاب پایین‌درجه) اهمیت بیشتری دارد.