فينرنون و ديابت: روشی برای پیشگیری از نفروپاتی؟
- Shekarban
- داروهای دیابتی
ديابت يک اختلال پيچيده سوختوساز است که پيامدهای آن تنها به افزايش قند خون محدود نمیشود. اين بيماری با گذشت زمان میتواند ساختار و کارکرد بسياری از اندامها را تحت تاثیر قرار دهد و بهويژه سيستم قلبی و کليوی را دستخوش آسيب سازد. روند آسيب معمولا آهسته و خاموش آغاز میشود، اما تاثير آن بر کيفيت زندگی فرد و بار درمانی نظام سلامت بسيار چشمگير است. در ميان اين پيامدها، بيماریهای کليوی (یا همان نفروپاتی دیابتی) ناشی از ديابت يکی از مهمترين چالشهای بالينی به شمار میآيد؛ چالشی که برای کاهش سرعت پيشرفت آن نياز به مداخلههای هدفمند و داروهای دقيق وجود دارد.
فينرنون (Finerenone)، يک آنتاگونيست نوين گيرنده مينرالوکورتيکوئيد، پاسخی علمی به اين نياز محسوب میشود. اين دارو با مهار اثرات التهابی و فيبروزی هورمون آلدوسترون، نقش مهمی در کاهش آسيبهای ميکروسکوپی وارد بر بافت کليه دارد. مطالعات گسترده نشان دادهاند که فينرنون در کنار درمانهای استاندارد ديابت، نهتنها میتواند روند آسيب کليوی را کند کند، بلکه بهطور قابلتوجهی ميزان حوادث قلبی و عروقی ناشی از قند خون بالا را نيز کاهش میدهد. اين ويژگی، فينرنون را در جايگاهی ويژه ميان داروهای نسل جديد قرار داده است؛ دارويی که با نگاه دقيق سلولی و هدفمند، بهبودی پايدار را دنبال میکند.
اهميت فينرنون زمانی روشنتر میشود که بدانيم بسياری از افراد دارای تشخیص ديابت با وجود کنترل قند خون، همچنان در معرض پيشرفت آسيبهای ساختاری کليوی یا همان نفروپاتی قرار دارند. مکانيسمهای التهابی، فشارهای هورمونی و تغييرات سلولی مسيری مستقل از قند خون را طی میکنند و اينجاست که فينرنون با کارکرد ويژه خود وارد ميدان میشود. بنابراين، استفاده درست اين دارو میتواند به پزشکان کمک کند تا روند آسیبهای کلیوی ناشی از قند خون بالا را نهفقط کند، بلکه هدفمند و مديريتشده کنترل نمایند.
در مجموع، فينرنون برای آن دسته از افراد دارای تشخیص ديابت نوع 2 (T2DM) طراحي شده است که در خطر آسيب کليوی و حوادث قلبی قرار دارند. در این نوشتار از مجله شکربان به بررسی کاربردهای فينرنون، شناخت سازوکار اثربخشی و همچنین شرايط تجويز آن پرداخته شده است.
تعريف فينرنون
فينرنون يک آنتاگونيست گزينشي گيرنده مينرالوکورتيکوئيد (MRA) غير استروئيدي است. اين خاصيت گزينشي بودن بسيار مهم است، زيرا آنتاگونيستهاي قديميتر (مانند اسپيرونولاكتون و اپلرنون) علاوهبر گيرندههاي مينرالوکورتيکوئيد (MR)، بر گيرندههاي استروژن و پروژسترون نيز تاثير ميگذارند که اين امر ميتواند منجر به عوارض جانبي ناخواسته مانند ژينکوماستي (بزرگ شدن پستان در مردان) شود. فينرنون با هدف قرار دادن اختصاصي MR اين عوارض جانبي را به حداقل ميرساند.
کاربرد اصلي فينرنون در افراد دارای تشخیص ديابت
فينرنون عمدتا براي افراد مبتلا به بيماري مزمن کليه (CKD) همراه با ديابت نوع 2 تجويز ميشود. افراد دارای تشخیص ديابت نوع 2، بهويژه آن دسته که آلبومينوري (دفع پروتئين در ادرار) دارند، در معرض خطر بالاي ابتلا به نفروپاتي ديابتي (Diabetic Kidney Disease – DKD) هستند که پيشنياز دياليز و پيوند کليه محسوب ميشود. فينرنون بهعنوان درمان کمکي به استانداردهاي مراقبت فعلي (مانند مهارکنندههاي سيستم رنين-آنژيوتانسين-آلدوسترون يا RAS) اضافه ميشود.
هدف اصلي درمان با فينرنون
هدف از تجویز فينرنون کاهش التهاب و فيبروز در بافت کليه است. در طول سالها، شواهد روزافزوني نشان دادهاند که آلدوسترون، علاوهبر تنظيم فشار خون و الکتروليتها، نقش مستقيمي در آسيب ارگانها، بهويژه در کليه و قلب، در شرايط هيپرگلاسمي (قند خون بالا) و فعالسازي رنين-آنژيوتانسين دارد. فينرنون با مسدود کردن مسيرهاي التهابي و فيبروتیک ناشي از فعالسازي MR تلاش ميکند تا پيشرفت اين آسيبها را آهسته سازد.
مکانيسم اثر فينرنون
درک مکانيسم اثر فينرنون براي ارزيابي کامل نقش آن در نفروپاتي ديابتي بسیار مهم است. اين دارو مستقيما بر فعال شدن گيرندههاي مينرالوکورتيکوئيد در بافتهاي مختلف تأثير ميگذارد.
نقش گيرنده مينرالوکورتيکوئيد (MR) در آسيب کليوي ديابتي
در شرايط ديابت و فشار خون بالا، محور آلدوسترون-MR بهطور نابهنجاري فعال ميشود. آلدوسترون پس از اتصال به MR در سلولهاي کليوي (مانند سلولهاي توبولي و گلومرولي)، مسيرهاي پاتولوژيکي متعددي را فعال ميکند که شامل موارد زير است:
- استرس اکسيداتيو فعاليت MR منجر به افزايش توليد گونههاي فعال اکسيژن (ROS) در سلولهاي کليوي ميشود؛
- التهاب (Inflammation) تحريک توليد واسطههاي التهابي مانند سيتوکينها و کموکينها؛
- فيبروز (Fibrosis) تبديل سلولهاي توبولي به سلولهاي ميوفيبروبلاستيک و افزايش توليد کلاژن و ماتریکس خارج سلولي (ECM)، که منجر به تصلب و تخريب ساختار کليه ميشود.
مکانيسم عمل فينرنون
فينرنون با مهار گزينشي گيرنده مينرالوکورتيکوئيد اين فرآيندها را مختل ميکند:
مهار MR باعث موارد زیر میشود:
- کاهش استرس اکسيداتيو از طريق کاهش توليد ROS و بهبود عملکرد ميتوکندريايي؛
- کاهش التهاب با سرکوب بيان ژنهاي پيشالتهابي و کاهش نفوذ سلولهاي التهابي به بافت کليه؛
- جلوگيري از پيشرفت فيبروز فينرنون مستقيما بر فعالسازي فاکتورهاي رونویسی مرتبط با فيبروز (مانندTGF )که توسط آلدوسترون تحريک ميشوند، غلبه ميکند. اين امر از تشديد اسکلروز گلومرولي و توبولي جلوگيري مينمايد.
اهميت فعالسازي بيش از حد MR در ديابت:
با مسدود کردن MR، فينرنون اين زنجيره آسيبرسان را در سطح گيرنده قطع ميکند، حتي در شرايطي که سطح آلدوسترون همچنان بالاست (که در افراد دارای تشخیص ديابت شايع است).
فوايد فينرنون براي افراد دارای تشخیص ديابت
مطالعات باليني بزرگ، به ويژه کارآزمايي باليني FIDELIO-DKD و FIGARO-DKDشواهد محکمي را براي اثربخشي فينرنون در کاهش عوارض ديابت ارائه دادهاند.
کاهش پيشرفت آسيب کليوي در ديابت نوع 2
مهمترين اثر فينرنون کند کردن پيشرفت نفروپاتي ديابتي است. اين اثر از طريق چندين نشانگر اندازهگيري ميشود:
- کاهش آلبومينوري فينرنون بهصورت معناداري نسبت به دارونما، نسبت آلبومين به کراتينين ادرار (UACR) را کاهش ميدهد. نسبت آلبومين به کراتينين ادرار بهعنوان يک بيومارکر کليدي براي آسيب کليوي عمل ميکند.
- حفظ نرخ تصفيه گلومرولي تخميني (eGFR) فينرنون به تثبيت يا کاهش کمتر ميزان افت سالانه eGFR کمک ميکند، که نشانگر حفظ بهتر عملکرد فيلترهکنندگي کليه در طول زمان است.
کاهش ريسک حوادث قلبي عروقي (CV)
بيماران مبتلا به آسیب کلیوی مزمن (CKD) و ديابت، به دليل درگيري همزمان کليه و قلب (Cardio-Renal Syndrome)، در معرض خطر بالاي مرگ و مير ناشی از بیماریهای قلبي و عروقي هستند. فعالسازي MR نه تنها در کليهها، بلکه در بافت قلب نيز منجر به فيبروز و اختلال عملکرد بطني ميشود.
- فينرنون با کاهش التهاب و فيبروز در قلب، خطر حوادث قلبي عروقي ماژور (MACE) مانند سکته قلبي، سکته مغزي و مرگ قلبي عروقي را کاهش ميدهد.
کارايي بالا در کنار استاندارد درمان
فينرنون بهعنوان درمان مرحله دوم يا سوم در نظر گرفته ميشود، زيرا بر يک مکانيسم متفاوت نسبت به درمانهاي خط اول عمل ميکند:
- همافزايي با مهارکنندههاي RAS درمانهاي استاندارد شامل مهارکنندههاي آنزيم تبديلکننده آنژيوتانسين (ACEi) يا مسدودکنندههاي گيرنده آنژيوتانسين (ARB) هستند. اين داروها عمدتا بر مدار آنژيوتانسين II تاثير ميگذارند. فينرنون مستقلي از اين مسير (با اثر بر آلدوسترون) عمل ميکند. ترکيب اين دو دسته دارويي، مسيرهاي آسيبرسان متعدد را مسدود کرده و اثربخشي محافظت از کليه را افزايش ميدهد.
عوارض جانبي فينرنون
عليرغم اثربخشي قابل توجه، مانند هر داروي فعال ديگري، فينرنون نيز داراي پروفايل عوارض جانبي خاصي است که نيازمند مديريت دقيق است.
شايعترين عارضه: هيپركالمي (Hyperkalemia)
شايعترين و مهمترين عارضه جانبي فينرنون، افزايش سطح پتاسيم خون (هيپركالمي) است.
- مکانيسم گيرندههاي مينرالوکورتيکوئيد (MR) در لولههاي کليوي (بهويژه توبولهاي جمع کننده) مسئول بازجذب سديم و ترشح پتاسيم و هيدروژن هستند. با مسدود کردن MR، فينرنون ترشح پتاسيم در ادرار را کاهش داده و پتاسيم تمایل به تجمع در خون دارد؛
- شيوع در کارآزماييهاي باليني، شيوع هيپركالمي خفيف تا متوسط (معمولا پتاسيم سرم بين 5.1 تا 6.0 mEq/L) در گروه فينرنون بيشتر از گروه دارونما بود.
نياز به پايش پتاسيم سرم
به دليل خطر هيپركالمي، پايش مداوم و منظم سطح پتاسيم سرم بسيار ضروري است:
- قبل از شروع درمان سطح پايه پتاسيم و عملکرد کليه بايد اندازهگيري شود.
- در طول درمان
- در عرض 4 هفته پس از شروع فينرنون يا افزايش دوز؛
- سپس به صورت دورهاي (بسته به شرايط باليني بيمار).
- مديريت دوز اگر پتاسيم سرم از حد مجاز (بهعنوان مثال از 5.5 mEq/L) بیشتر شود ممکن است نياز به کاهش دوز يا قطع موقت دارو باشد تا سطح پتاسيم به محدوده ايمن بازگردد.
ساير عوارض جانبي معمول فينرنون
ساير عوارض جانبي گزارش شده فينرنون معمولا خفيف هستند و شامل موارد زير ميشوند:
- افت فشار خون (Hypotension) به دليل اثرات ديورتيک ضعيف و آنتاگونيسم آلدوسترون.
- هیپوناترمی (کاهش سدیم خون) به دليل افزايش ترشح آب آزاد.
به لطف ماهيت گزينشي فينرنون، عوارض جانبي هورموني (مانند ژينکوماستي يا اختلالات قاعدگي) که در MRAهاي قديميتر شايع بود، در مصرف فينرنون کمتر ديده ميشود.
2 نظر
[…] و عوارض هورمونی کمتری ایجاد میکند؛ در عین حال، مانند فینرنون (Finerenone) دارای اثرات محافظتی قلبی و کلیوی موثر است، اما […]
[…] بیشتر با نقش و کارکردهای فینرنون میتوانید به نوشتار «فينرنون و ديابت: روشی برای پیشگیری از نفروپاتی؟» مراجعه […]