اپلرنون و دیابت: جلوگیری از نفروپاتی و آسیب‌های کلیوی

مکانیسم تاثیر اپلرنون

در بدن افراد دارای تشخیص دیابت، یکی از سازوکارهای زیربنایی بروز بسیاری از عوارض قلبی و کلیوی، فعالیت بیش از حد محور رنین‌ـ‌آنجیوتانسین‌ـ‌آلدوسترون (RAAS) است. این محور در حالت طبیعی نقش مهمی در تنظیم فشار خون و تعادل سدیم و پتاسیم ایفا می‌کند، اما در افراد دارای تشخیص دیابت نوع ۲ و سندرم متابولیک، به ‌دلیل افزایش قند خون و تغییرات در عملکرد کلیه فعالیت این محور به‌صورت مزمن و غیرطبیعی افزایش می‌یابد. در چنین شرایطی، هورمون آلدوسترون که از بخش گلومرولوزای قشر غده فوق‌کلیه ترشح می‌شود، بیش از حد ترشح می‌گردد و با اتصال به گیرنده‌های مینرالوکورتیکوئید (MR) در سلول‌های کلیوی و قلبی، زنجیره‌ای از تغییرات التهابی، فیبروتیک و اکسیداتیو را آغاز می‌کند. 
این فرآیند باعث بروز سه پیامد اصلی می‌شود. نخست، التهاب که بر اثر فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ مانند NF-κB و آزاد شدن سیتوکین‌های التهابی از جمله IL-6 و MCP-1 به وجود می‌آید. دوم، فیبروز یا سفتی بافتی ناشی از افزایش بیان فاکتور رشد تبدیل‌کننده بتا (TGF-β) و تجمع ماتریکس خارج سلولی در کلیه و عضله قلب است. سوم، استرس اکسیداتیو که با افزایش تولید رادیکال‌های آزاد اکسیژن (ROS)، موجب آسیب به سلول‌های پودوسیتی و اندوتلیال می‌شود. در مجموع، این تغییرات منجر به افزایش فشار داخل گلومرولی، اختلال در تصفیه ادراری و در نهایت افزایش دفع آلبومین در ادرار (پروتئینوری) می‌گردد که یکی از نشانه‌های اولیه نفروپاتی دیابتی است. 
در این میان، اپلرنون (Eplerenone) به‌عنوان یک پادآلدوسترون نسل دوم توانسته نقش درمانی مهمی در کنترل این اثرات مخرب ایفا کند. این دارو یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده MR است که با مهار اثر آلدوسترون در کلیه و بافت قلبی، به کاهش التهاب، فیبروز و استرس اکسیداتیو کمک می‌کند. اپلرنون از نظر ساختار شیمیایی مشتق‌شده از اسپیرونولاکتون است، اما به‌دلیل اصلاحات مولکولی، به طور چشمگیری اختصاصیت بالاتری برای گیرنده مینرالوکورتیکوئید دارد و بر خلاف اسپیرونولاکتون، با گیرنده‌های آندروژن و پروژسترون تداخلی ندارد. همین ویژگی سبب می‌شود که عوارض هورمونی مانند ژنیکوماستی (بزرگ شدن سینه در مردان)، اختلالات قاعدگی یا کاهش میل جنسی در مصرف اپلرنون بسیار نادر باشد. 
پس از جذب خوراکی، اپلرنون عمدتا در کبد و از طریق آنزیم CYP3A4 متابولیزه می‌شود. اثر درمانی آن به‌واسطه مهار رقابتی اتصال آلدوسترون به گیرنده MR در سیتوپلاسم سلول است. این مهار موجب می‌شود مسیر فعال‌سازی ژن‌های حساس به مینرالوکورتیکوئید در هسته متوقف گردد. در عمل، نتیجه آن افزایش دفع سدیم و آب، حفظ پتاسیم، کاهش بازآرایی و سفتی قلبی و نیز افزایش انعطاف‌پذیری عروق است. نیمه‌عمر اپلرنون حدود ۴ تا ۶ ساعت است و معمولا دو بار در روز تجویز می‌شود. 
در افراد دارای تشخیص دیابت، اپلرنون اثرات بسیار ارزشمندی دارد. این دارو با جلوگیری از فعال شدن مسیرهای TGF-β و NF-κB در بافت کلیه، مانع رسوب ماتریکس خارج سلولی و پیشرفت فیبروز می‌شود و از سوی دیگر، عملکرد اندوتلیال را تقویت می‌کند. آلدوسترون در افراد دارای تشخیص دیابت موجب کاهش سنتز نیتریک اکساید (NO) و افزایش رادیکال‌های آزاد می‌شود که به تنگی عروق و عملکرد ضعیف‌تر سیستم قلبی-عروقی منجر می‌گردد؛ اپلرنون با بازگرداندن تعادل میان NO و ROS، به بهبود جریان خون و عملکرد عروق کمک می‌کند. 
در زمینه کلیوی، مطالعات متعدد نشان داده‌اند که افزودن اپلرنون به درمان‌های استاندارد کنترل فشار خون (نظیر مهارکننده‌های ACE یا ARB) در افراد دارای تشخیص دیابت، میزان میکروآلبومینوری را به‌صورت معنی‌داری کاهش می‌دهد. این تاثیر نشانگر حفاظت بهتر از بافت گلومرولی، کاهش فشار داخل کلیه و کاهش آسیب به پودوسیت‌هاست. 
در مقایسه با سایر داروهای مشابه، اپلرنون نسبت به اسپیرونولاکتون، تحمل‌پذیری بهتری دارد و عوارض هورمونی کمتری ایجاد می‌کند؛ در عین حال، مانند فینرنون (Finerenone) دارای اثرات محافظتی قلبی و کلیوی موثر است، اما نیمه‌عمر آن کوتاه‌تر است و معمولا به مصرف دو بار در روز نیاز دارد. خطر افزایش پتاسیم خون (هیپرکالمی) در اپلرنون وجود دارد، اما نسبت به اسپیرونولاکتون کمتر است و با پایش منظم آزمایشات و تنظیم دوز، قابل کنترل خواهد بود. 
در مجموع، اپلرنون در افراد دارای تشخیص دیابت نوع ۲ (به‌ویژه آنهایی که دچار فشار خون، نارسایی قلبی یا علائم اولیه آسیب کلیوی هستند) می‌تواند با مهار اثرات آلدوسترون، نقشی کلیدی در بهبود سلامت قلب و کلیه، کاهش التهاب و پیشگیری از پیشرفت نفروپاتی دیابتی داشته باشد.