توجئو و تریسبا چه تفاوتى دارند؟ کدام انسولین انتخاب بهترى است؟
انسولینهای پایه (Basal Insulins) ستون فقرات مدیریت قند خون در افراد دارای تشخیص دیابت (عمدتا دیابت نوع ۱) هستند. کارکرد اصلی این انسولینها تامین نیاز به انسولین پایه بدن در طول شب و فواصل بین وعدههای غذایی است تا از هیپرگلیسمی (افزایش شدید قند خون) ناشی از تولید گلوکز کبدی (GGP) جلوگیری شود. با پیشرفت علم داروسازی، نسلهای جدیدی از انسولینهای پایه با اهداف خاصی توسعه یافتهاند که مهمترین آنها کاهش ریسک حوادث مرتبط با هیپوگلیسمی (افت قند خون)، بهویژه هیپوگلیسمی شبانه، بدون به خطر انداختن کنترل گلیسمی کلی است.
در این میان دو فرآورده از پیشرفتهترین انسولینهای آنالوگ با اثر طولانیمدت که تمرکز اصلی آنها بر ثبات پروفایل اثرگذاری است، عبارتند از انسولین ترسیبا (Tresiba)، که نام ژنریک آن انسولین دگلودک (Insulin Degludec) است و انسولین توجئو (Toujeo)، که شکل تغلیظ شده انسولین گلارژین (Insulin Glargine U300) میباشد.
تفاوتهای ظریف اما تعیینکننده در ساختار مولکولی، مکانیسم آزاد شدن در بافت زیرجلدی و در نتیجه رفتار دارویی این دو دارو مستقیما بر الگوی قند خون افراد دارای تشخیص دیابت در ساعات مهم شب تاثیر میگذارد. در این نوشتار از مجله شکربان به تشریح دقیق این تفاوتها و ارزیابی اینکه کدامیک میتواند بهصورت موثرتری هیپوگلیسمی شبانه (افت شدید قند خون در طول شب) را کاهش دهد، پرداخته شده است.
ساختار مولکولی و دارویی انسولین تریسبا و انسولین توجئو
درک مکانیسم عمل دو انسولین تریسبا و توجئو برای فهم تفاوت در ثبات آنها بسیار مهم است.
انسولین تریسبا (Tresiba) با نام ژنریک انسولین دگلودک
انسولین تریسبا (نام ژنریک: انسولین دگلودک) یک آنالوگ فوق طولانیالاثر است که توسط شرکت نوونوردیسک (Novo Nordisk) تولید میشود.
ویژگیهای ساختاری انسولین تریسبا (دگلودک)
انسولین تریسبا (نام ژنریک: انسولین دگلودک) دارای یک تغییر ساختاری منحصر به فرد است: افزودن یک زنجیره اسید چرب (اسید پالمیتیک) به موقعیت (B29) زنجیره B انسولین. این تغییر ساختاری دو هدف اصلی را دنبال میکند:
- افزایش میل ترکیبی این زنجیره جانبی چربی، میل اتصال انسولین تریسبا (دگلودک) به آلبومین موجود در جریان خون و مایع بینابینی را به شدت افزایش میدهد؛
- تشکیل هگزا دایمر در محل تزریق زیرجلدی، مولکولهای انسولین تریسبا (دگلودک) به یکدیگر متصل شده و ساختارهای چندگانه (هگزا دایمر) تشکیل میدهند. این تجمعات مولکولی بزرگ هستند و به آرامی در بافت چربی باقی میمانند.
مکانیسم رهش و نیمهعمر انسولین تریسبا (دگلودک)
آزادسازی انسولین از این مخزن زیرجلدی به آهستگی و بهصورت کنترلشده اتفاق میافتد، چراکه تنها مونومرهای منفرد (که فعال هستند) میتوانند از هگزا دایمرها جدا شده و وارد گردش خون شوند.
- نیمهعمر نیمهعمر پلاسمایی انسولین تریسبا (دگلودک) حدود ۲۵ ساعت است؛
- طول اثر این ویژگی امکان اثرگذاری پایدار تا ۴۲ ساعت را فراهم میسازد، که به آن انعطافپذیری بیشتری در زمان تزریق میدهد؛
- پروفایل اثر به دلیل رهش فوقالعاده آهسته و ثابت منحنی غلظت انسولین تریسبا (دگلودک) در پلاسما بهصورت بسیار صاف و بدون پیکهای واضح (Flat Peak) در طول 24 ساعت دیده میشود.
انسولین توجئو (Toujeo) یا همان انسولین گلارژین
توجئو، تولید شرکت سانوفی (Sanofi)، یک فرم تغلیظ شده از انسولین گلارژین استاندارد (U100) است، با غلظت300 واحد در هر میلیلیتر (U300).
ویژگیهای ساختاری و رهش انسولین توجئو (Toujeo) یا گلارژین
انسولین توجئو یا همان گلارژین (که در توجئو استفاده میشود) بر اساس تغییرات در نقطه ایزوالکتریک خود (pH پایینتر در مقایسه با انسولین انسانی) طراحی شده است. هنگامی که به محیط فیزیولوژیک (pH 7.4) تزریق میشود، رسوب میکند و کریستالهای ریز تشکیل میدهد.
- غلظت بالا غلظت U300 به این معناست که در حجم کمتری از مایع زیرجلدی، تعداد بیشتری مولکول انسولین رسوب میکند. این افزایش چگالی کریستالی، سرعت انحلال و رهش انسولین را کندتر میکند؛
- پیکهای جزئی گرچه هدف از تولید U300، حذف پیکهای انسولین گلارژین U100 است، اما پژوهشها حاکی از این هستند که گلارژین U300 همچنان دارای یک اثر نسبتا پایدار است، اما نه به اندازه دگلودک؛
- نیمهعمر و طول اثر اثر آن بهطور میانگین حدود ۳۰ ساعت پایدار میماند.
تاثیر بر هیپوگلیسمی شبانه: مقایسه عملکرد دارویی
هیپوگلیسمی شبانه (Nocturnal Hypoglycemia) زمانی رخ میدهد که سطح انسولین پایه در ساعات اولیه خواب (معمولا بین نیمهشب تا 3 صبح) به پیک خود برسد، یا زمانی که اثر انسولین پایه تزریق شده در روز قبل به دلیل طولانی بودن اثر آن، در طول شب ادامه یابد.
ثبات پروفایل و واریانس
مهمترین عامل در پیشگیری از هیپوگلیسمی شبانه، پایداری غلظت انسولین در پلاسما در طول دوره 24 ساعته است.در مقایسه میان تریسبا (دگلودک) و توجئو (گلارژین U300) نکات زیر برجستهاند:
- مزیت برای شب
- تریسبا بسیار آهسته، با جذب وابسته به آلبومین؛
- توجئو آهسته، با جذب وابسته به انحلال کریستال.
- پیک اثر (Peak)
- تریسبا تقریبا بدون پیک، منحنی اثر صاف و یکنواخت؛
- توجئو اثر پایدار با پیکهای کوچک یا نامحسوس.
- نیمهعمر موثر
- تریسبا تا حدود ۴۲ ساعت؛
- توجئو حدود ۳۰ ساعت.
- واریانس بینفردی (Inter‑patient Variability)
- تریسبا پایینتر؛
- توجئو متوسط رو به پایین.
در مجموع، تریسبا با پایداری بیشتر، طول اثر طولانیتر و یکنواختی بالاتر، از نظر کنترل قند خون شبانه و کاهش نوسانات قند، برتری محسوسی نسبت به توجئو دارد.
چرا انسولین تریسبا معمولا ایمنتر است؟
- عدم وجود پیکهای قابلتوجه به دلیل سازوکار اتصال به آلبومین و رهش آهسته، غلظت انسولین دگلودک در پلاسما پس از تزریق به سرعت بالا نمیرود و در طول شب نیز افت ناگهانی ندارد. این منحنی اثر بسیار «صاف (Smoother)» باعث میشود ریسک رسیدن به سطوح بسیار پایین قند خون در شب کاهش یابد؛
- کاهش اثر باقیمانده (Carry-over Effect) نیمهعمر طولانیتر تریسبا به این معناست که اگر فرد دارای تشخیص دیابت دوز بعدی را با تاخیر تزریق کند، اثر دوز قبلی همچنان به شکلی پایدار باقی میماند و نوسانات کمتری ایجاد میکند.
وضعیت توجئو (U300)
توجئو در مقایسه با نسل اول گلارژین (U100)، کاهش قابلتوجهی در هیپوگلیسمی شبانه (افت شدید قند خون در طول شب) داشته است، زیرا زمان انحلال کریستالهای تغلیظشده طولانیتر است. بااین وجود، در مطالعات مقایسه مستقیم گلارژین U300 همچنان اندکی نوسان بیشتری نسبت به دگلودک نشان میدهد.
شواهد مطالعات بالینی
نتایج کارآزماییهای بالینی بزرگ حاکی از مزیتهای قابلتوجه انسولین توجئو هستند. در ادامه به بررسی مهمترین مطالعات پرداخته شده است.
مطالعه SWITCH 1 (دیابت نوع 1) این مطالعه که به مقایسه دگلودک با انسولین گلارژین U300 در افراد دارای تشخیص دیابت نوع ۱ پرداخته است چنین گزارش کرده که تعداد کلی موارد هیپوگلیسمی (افت شدید قند خون) تایید شده (توسط نوار تست قند خون) در گروه دریافتکننده دگلودک بهصورت معنیداری کمتر از گروه دریافتکننده گلارژین U300 بوده است. شایان ذکر اینکه، این تفاوت بهطور خاص در کاهش هیپوگلیسمیهای شبانه مشهود بود.
مطالعه BRIGHT (دیابت نوع ۲) در این مطالعه نیز که بر افراد دارای تشخیص دیابت نوع ۲ متمرکز بوده است، دگلودک در کاهش کلی و شبانه هیپوگلیسمی نسبت به گلارژین U300 برتری نشان داده است.
جمعبندی مطالعات گرچه هر دو انسولین ابزارهای عالی برای کاهش ریسک هیپوگلیسمی نسبت به نسلهای قدیمیتر هستند، انسولین تریسبا (دگلودک) به دلیل پروفایل اثرگذاری فوقالعاده پایدار و تقریبا بدون پیک، بهعنوان ایمنترین گزینه در زمینه هیپوگلیسمی شبانه شناخته میشود.
تحلیل بالینی و ملاحظات انتخاب افراد دارای تشخیص دیابت
انتخاب بین ترسیبا و توجئو نباید صرفا بر اساس کمترین ریسک بروز هیپوگلیسمی (افت شدید قند خون) باشد و عوامل دیگری مانند نیاز فرد به انعطافپذیری، سبک زندگی و هزینه نیز باید در نظر گرفته شوند.
تریسبا برای کدام گروه از افراد دارای تشخیص دیابت گزینه بهتری است:
- افراد دارای تشخیص دیابت با سابقه هیپوگلیسمی شبانه مکرر برای این گروه، ثبات فوقالعاده دگلودک (تریسبا) محافظت بیشتری فراهم میکند؛
- افراد دارای تشخیص دیابت با قند خون متغیر (Glycemic Variability) آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت که قند خون آنها در طول روز نوسان بالایی دارد، از منحنی اثر صاف دگلودک (تریسبا) بیشترین بهره را میبرند؛
- آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت که برنامه تزریق انسولین آنها غیرقابل پیشبین یاست به دلیل نیمهعمر طولانی و رهش وابسته به آلبومین، انسولین تریسبا (دگلودک) اجازه میدهد زمان تزریق روزانه تا 8 ساعت جابجا شود (بدون آنکه بر اثربخشی یا ایمنی شبانه تأثیر بگذارد).
شایان ذکر اینکه، هر چه پیک انسولین کمتر و واریانس پایینتر باشد، ریسک افت قند شبانه (هیپوگلیسمی شبانه) کاهش مییابد و تریسبا (دگلودک) در این دو پارامتر عملکرد بهتری دارد.
آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت که توجئو (U300) میتواند مناسب باشد:
- افراد دارای تشخیص دیابت با انعطافپذیری محدود در تزریق انسولین گرچه توجئو نسبت به U100 انعطافپذیرتر است، اما همچنان توصیه میشود که زمان تزریق نسبتا ثابتی داشته باشد؛
- آن دسته از افراد دارای تشخیص دیابت که نیاز دارند دوز انسولین آنها بالاتر باشد از آنجاکه توجئو U300 است، افراد نیازمند دوزهای پایه بسیار بالا (بهعنوان مثال، بیش از 50 واحد در روز) میتوانند با حجم سرنگ کمتر، دوز مورد نیاز خود را دریافت کنند که این امر میتواند تزریق را برای برخی از افراد دارای تشخیص دیابت راحتتر سازد.
جمعبندی نهایی
در رقابت بین دو انسولین پایه با هدف ثبات حداکثری، تریسبا (دگلودک) به دلیل ویژگیهای فارماکوکینتیکی برتر خود، معمولا برنده میدان در زمینه کاهش هیپوگلیسمی شبانه است.
دلایل اصلی برتری تریسبا
- ساختار آلبومین-متصل این مکانیسم یک مخزن پایدار و طولانیمدت در زیر پوست ایجاد میکند که رهش را بهصورت پیوسته و بدون نیاز به پیکهای ناگهانی تنظیم میکند؛
- پروفایل اثر صافتر منحنی اثر آن نزدیکترین حالت به انسولین پایه فیزیولوژیک در طول 24 ساعت را فراهم میآورد؛
- کاهش واریانس بینفردی این ثبات در افراد مختلف، پیشبینی پذیری درمان را افزایش میدهد و احتمال افت قند شبانه را به حداقل میرساند.
در نتیجه، برای افراد دارای تشخیص دیابت نوع ۱ یا دیابت نوع ۲ که شدیدا در معرض خطر یا سابقه هیپوگلیسمی شبانه قرار دارند، تریسبا (دگلودک) بر اساس شواهد موجود، انتخاب اولویتدار بالینی برای بهینهسازی ایمنی در ساعات شب به شمار میرود. با این حال، هرگونه تغییر در رژیم انسولین باید با پایش دقیق قند خون و مشورت متخصص غدد صورت پذیرد.
تاثیر بر HbA1c و ریسک کلی هیپوگلیسمی
در حالیکه تمرکز اصلی این بحث بر هیپوگلیسمی شبانه است، لازم است اشاره شود که در مطالعاتی که HbA1c را بررسی کردهاند، هر دو انسولین تریسبا و توجئو معمولا در کاهش A1c کارآیی مشابهی نشان دادهاند (البته به شرطی که دوزها به درستی تنظیم شده باشند). این موضوع نشان میدهد که بهبود پروفایل ایمنی شبانه لزوما به معنای قربانی کردن کنترل گلیسمی کلی نیست.
مقایسه ریسک کلی هیپوگلیسمی (بر اساس مطالعات متاآنالیز)
در مقایسه دو انسولین پایه تریسبا و توجئو شواهد بالینی نشان میدهد که تریسبا از نظر بروز هیپوگلیسمی شبانه نتایج مطلوبتری ارائه کرده و کاهش معنیداری در بروز این پیامد نسبت به توجئو دارد؛ بهطوریکه نسبت شانس وقوع هیپوگلیسمی شبانه در مطالعات کنترلشده کمتر از یک درصد گزارش شده است. این یافته برتری قابل توجه تریسبا را در کنترل ایمن قند خون طی ساعات شب نشان میدهد. در مورد هیپوگلیسمی شدید، هرچند هر دو انسولین تریسبا و توجئو در محدودهای مشابه از نظر ایمنی قرار دارند، اما در برخی پژوهشها ریسک اندکی کمتر برای تریسبا گزارش شده و از این رو میتوان آن را انسولینی با ایمنی بالاتر در شرایط خطرناکتر تلقی کرد. در زمینه هیپوگلیسمی روزانه تفاوت چشمگیری میان ترسیبا و توجئو مشاهده نشده است و هر دو انسولین عملکردی مطلوب و پایدار را در کنترل قند خون روزانه افراد دارای تشخیص دیابت نوع 2 نشان دادهاند. برآیند نتایج گزارش شده توسط مطالعات مختلف حاکی از آن است که در مجموع تریسبا از نظر ایمنی کلی و پیامدهای هیپوگلیسمی بهویژه در طول شب، نسبت به توجئو مزیت قابلتوجهی دارد، در حالیکه هر دو انسولین از اثربخشی عمومی مناسبی در کنترل قند خون برخوردار هستند.
ملاحظات فنی در مورد انعطافپذیری تزریق انسولین تریسبا و توجئو
انعطافپذیری در زمان تزریق یکی از مزایای مدرن انسولینهای پایه است.
- انعطافپذیری در تریسبا به دلیل نیمهعمر بیش از ۴۲ ساعت، دگلودک (یا همان انسولین تریسبا) بهصورت ذاتی بالاترین سطح انعطافپذیری را ارائه میدهد. افراد دارای تشخیص دیابت میتوانند زمان تزریق روزانه خود را تا 8 ساعت جابجا کند و اثر بازال آن تحت تاثیر قرار نخواهد گرفت. این ویژگی برای مسافران یا افرادی با شیفتهای کاری متغیر بسیار ارزشمند است و بهطور غیرمستقیم خطر هیپوگلیسمی ناشی از فراموشی یا تاخیر در دوز را کاهش میدهد.
- انعطافپذیری در تزریق انسولین توجئو گلارژین U300 نیز انعطافپذیری بالاتری نسبت به نسلهای قدیمیتر دارد (تاخیر قابل قبول حدود 3 تا 5 ساعت بسته به میزان حساسیت افراد دارای تشخیص دیابت). بااین وجود، از آنجاکه نیمهعمر آن حدود 30 ساعت است، جابجایی زیاد در زمان تزریق میتواند منجر به اثرگذاری همزمان دو دوز (تداخل دوز) یا عدم پوشش کافی شود، که این امر ثبات شبانه را به خطر میاندازد.
جمعبندی
در درمان دیابت و کنترل قند خون هدف نهایی دستیابی به کنترل گلیسمی نزدیک به فیزیولوژیک با کمترین عوارض جانبی است. انسولینهای پایه نسل جدید از جمله انسولین تریسبا و توجئو، این فاصله را کاهش دادهاند.
در مقایسه مستقیم بین تریسبا (دگلودک) و توجئو (گلارژین U300)، شواهد علمی و داروشناسی ساختاری، برتری تریسبا در زمینه ایمنی در برابر هیپوگلیسمی شبانه (افت شدید قند خون در طول شب) را تایید میکنند. این برتری ناشی از مکانیسم رَهِش منحصر به فرد آن است که منجر به یک منحنی غلظت پلاسمایی بسیار هموارتر میشود.
بنابراین، در هر سناریوی بالینی که ثبات مطلق قند خون در طول شب اولویت بالاتری نسبت به سایر عوامل داشته باشد، انسولین ترسیبا انتخاب ارجح خواهد بود.
